一、定义

CD是一组具有特征性组织病理学表现的罕见淋巴组织增殖性疾病，淋巴结病理是诊断该病的金标准[2,4]。推荐对病变淋巴结行完整或部分切除活检，深部或难以切除的病灶亦可行空芯针穿刺活检。从病理形态上，CD可进一步分为透明血管型（又称玻璃样血管型）CD（hyaline vascular subtype of CD, HV-CD）、浆细胞型CD（plasma cell subtype of CD, PC-CD）及混合型CD（mixed type of CD）[2]。

不同病理亚型的镜下表现[2]如下。

①HV-CD： 淋巴结体积通常较大（数厘米至十余厘米），有完整包膜和丰富血供。镜下形态改变主要包括淋巴滤泡增多、生发中心缩小、套细胞区增宽及滤泡间区血管增生。萎缩的生发中心淋巴细胞削减，仅剩余显著的滤泡树突细胞成分，增生的套细胞可呈同心圆状排列或出现"洋葱皮"样外观，部分滤泡内可有多个萎缩的生发中心。滤泡间区淋巴窦消失，多有显著性厚壁小血管增生，且血管壁可出现程度不等的玻璃样变性。部分玻璃样变性的小血管还垂直长入生发中心形成"棒棒糖"样外观。淋巴结包膜和小梁也多有增厚、增宽伴玻璃样变性。

②PC-CD： 肿大淋巴结的体积通常较小。镜下可见HV-CD样淋巴滤泡，但部分病例或部分病灶的滤泡生发中心萎缩不明显，甚至会出现生发中心增生和扩大，伴数量显著增多的浆细胞浸润，部分病例可表现为滤泡间区弥漫性、致密的浆细胞增生并完全取代滤泡间区正常结构。多数病例浆细胞形态成熟，无免疫球蛋白轻链限制性表达。

③混合型CD： 形态特点兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解为两者的过渡形态或组合形式。

值得指出的是，淋巴结病理形态符合CD的患者，需要首先除外可能引起淋巴结Castleman样改变的其他相关疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，结核等）、肿瘤性疾病（如POEMS综合征、淋巴瘤、滤泡树突细胞肉瘤、浆细胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）[4]。对于前述疾病所致的淋巴结Castleman样改变，治疗上应以对应基础疾病为主，故不是本指南讨论的重点。

二、CD的临床分型

对于淋巴结病理符合CD表现的患者，除外前述可能引起淋巴结CD样改变的基础疾病后，根据淋巴结受累区域的不同，可以从临床角度分为单中心型（unicentric CD, UCD）和多中心型（multicentric CD, MCD）。对于后者，根据是否感染人类疱疹病毒8型（HHV-8）可进一步分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD[4]。Castleman病的临床分型流程如下：首先根据淋巴结病理确诊CD，然后除外HIV、梅毒、EBV、结核等感染性疾病，POEMS综合征、淋巴瘤、FDCS、浆细胞瘤等肿瘤性疾病，以及SLE、RA、ALPS等自身免疫性疾病所致的淋巴结Castleman样改变。在此基础上，根据淋巴结受累区域判断：单个淋巴结区域受累为UCD；≥2个淋巴结区域受累（淋巴结短径≥1 cm）则为MCD。对于MCD，进一步根据HHV-8感染状态分为HHV-8阳性MCD和HHV-8阴性MCD。HHV-8阴性MCD中，符合iMCD诊断标准者诊断为iMCD，不符合者诊断为aMCD。iMCD进一步分为iMCD-TAFRO综合征、iMCD-IPL（特发性浆细胞性淋巴结病）和iMCD-NOS（非特指型）。

UCD： 累及单个淋巴结区域，多数患者除淋巴结肿大外无全身症状。少数患者可伴有与MCD类似的高炎症表现[5]，也有部分患者合并副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎、血清淀粉样蛋白A型（AA）淀粉样变[6-8]，并同时存在上述疾病相关临床表现。

MCD： 有多个（≥2个）淋巴结区域受累（受累淋巴结短径≥1 cm）的CD患者被归为MCD。根据HHV-8感染情况，MCD可分为HHV-8阳性MCD和HHV-8阴性MCD。前者在国内患者中所占比例低（国内回顾性研究中仅占所有MCD的1.6%[9]），对利妥昔单抗治疗反应好[10]。后者若满足特发性MCD（idiopathic MCD, iMCD）的诊断标准[2]，则诊断为iMCD。对于不存在症状和高炎症状态，从而不满足iMCD诊断标准的MCD患者，则诊断为无症状性MCD（asymptomatic MCD, aMCD）[2,9]。对于iMCD患者，还可根据临床表现进一步分为iMCD-TAFRO亚型[11]、iMCD-IPL（idiopathic plasmacytic lymphadenopathy）亚型[12]和iMCD-NOS（not otherwise specified）亚型。

病理分型和临床分型的关系： 在临床分型为UCD的患者中，虽然透明血管型的比例较高（70%~90%），但也有10%~30%的UCD患者病理类型为浆细胞型或混合型，而此类UCD患者更易出现与iMCD类似的高炎症表现。MCD患者中浆细胞型和混合型的比例较高，透明血管型、浆细胞型和混合型MCD患者的比例分别为21%、39%和39%[13]。此外，对于特定的MCD亚型，病理分型的分布也有相应特点，如iMCD-IPL亚型患者对应的病理分型仅有浆细胞型和混合型[12]。

三、CD的诊断标准

排除前文所述可能引起淋巴结Castleman样改变的基础疾病后，各型诊断标准如下。

UCD： 病理符合CD，且仅有单个淋巴结区域受累[6]。

MCD： 病理符合CD，存在≥2个淋巴结区域受累（淋巴结短径需≥1 cm）。对于MCD患者，推荐采用外周血HHV-8 DNA检测和（或）淋巴结病理LANA-1（latency-associated nuclear antigen-1）免疫组化染色判断HHV-8状态，区分为HHV-8阳性和HHV-8阴性MCD。

iMCD： 对于HHV-8阴性MCD，若符合以下两条主要标准加至少两条次要标准（其中至少一条是实验室标准），且排除可能引起淋巴结Castleman样改变的基础疾病后，可诊断为iMCD[2]。

主要标准：①淋巴结病理符合CD；②存在≥2个淋巴结区域受累（淋巴结短径≥1 cm）。

次要标准分为实验室标准和临床标准。

实验室标准包括：①C反应蛋白（CRP）＞10 mg/L或红细胞沉降率＞20 mm/1 h（女性）或15 mm/1 h（男性）；②贫血（HGB＜100 g/L）；③血小板减少（PLT＜100×10^9/L）或增多（PLT＞350×10^9/L）；④血清白蛋白＜35 g/L；⑤估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml·min^(-1)·(1.73 m^2)^(-1)或蛋白尿（尿总蛋白＞150 mg/24 h或100 mg/L）；⑥血清IgG＞17 g/L。

临床标准包括：①全身症状：盗汗、发热（体温＞38 ℃）、体重下降（6个月下降≥10%）或乏力（影响工具性日常生活活动）；②肝大和（或）脾大；③水肿或浆膜腔积液；④皮肤樱桃血管瘤或紫罗兰样丘疹；⑤淋巴细胞性间质性肺炎。

iMCD-TAFRO： 符合iMCD诊断的前提下，满足以下所有主要标准和≥1个次要标准[11]。

主要标准：①血小板减少（治疗前PLT最低水平＜100×10^9/L）；②水肿或浆膜腔积液；③发热或高炎症状态：原因不明的发热（体温＞37.5 ℃）或CRP＞20 mg/L；④器官肿大：包括≥2个淋巴结区域的轻度淋巴结肿大、肝大和（或）脾大。

次要标准：①肾功能不全：eGFR＜60 ml·min^(-1)·(1.73 m^2)^(-1)，肌酐＞97 μmol/L（女性）或＞115 μmol/L（男性），或肾功能不全需血液透析治疗；②TAFRO相关骨髓改变：骨髓纤维化或骨髓巨核细胞增生。

iMCD-IPL： 符合iMCD诊断标准且不符合iMCD-TAFRO，同时满足下述3条标准[12]：①外周血IgG＞17.4 g/L或超过正常上限；②淋巴结病理类型为浆细胞型或混合型；③血小板增多（PLT＞350×10^9/L）。

iMCD-NOS： 符合iMCD诊断标准，且不符合iMCD-TAFRO或iMCD-IPL诊断标准。

四、CD的治疗

1. 治疗前评估

启动治疗前需对患者进行全面评估，相关的检查至少应包括：①病理检查：有经验的病理科医师评估/复核病理（参考本指南病理部分）；②症状评估：评价有无发热、疲乏、厌食、体重下降、呼吸困难、皮疹、浆膜腔积液等相关症状；评价有无肿瘤压迫相关症状；③炎症状态及器官损伤评估：血常规、尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率、CRP、血清白蛋白、乳酸脱氢酶、白细胞介素-6（IL-6）、肺功能（通气+弥散，对于存在呼吸困难症状的患者）；④影像学检查：颈胸腹盆（增强）CT检查或全身PET-CT检查；⑤鉴别诊断相关检查：病原学检测（HIV抗体及抗原、EB病毒DNA、梅毒抗体、HHV-8 DNA）、免疫相关检测（抗核抗体谱、类风湿因子、免疫球蛋白定量、IgG4）、M蛋白相关检测（血清蛋白电泳、血尿免疫固定电泳）。

2. UCD的治疗

完整手术切除病灶是UCD最核心的治疗方式[6]，对于所有UCD患者（无论是否合并高炎症状态、副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎或AA淀粉样变），都应该首先评估病灶的可切除性。若能完整手术切除病灶，无论患者是否合并全身症状，都首选完整切除病灶（证据等级2a，B级推荐）。

对于难以完整手术切除病灶的患者，按以下情况分别处理：①无症状：观察（证据等级2b，B级推荐）；②压迫症状：利妥昔单抗±糖皮质激素或利妥昔单抗±化疗（证据等级2b，B级推荐）；③伴有高炎症状态：司妥昔单抗（证据等级2b，B级推荐）或参考针对iMCD的其他方案进行治疗（证据等级4，C级推荐）。前述治疗后，需再次评估完整手术切除的可能性，对于治疗后具备可切除性的患者，仍推荐完整手术切除病灶（证据等级2a，B级推荐）。对于治疗后仍难以手术，且依旧存在症状的患者，可考虑放疗（证据等级4，C级推荐）。动脉栓塞可在手术切除前用于血供丰富的病灶，以增加手术的安全性和成功率；也可用于难以手术切除、经药物治疗后症状持续的患者（证据等级4，C级推荐）。

3. MCD的整体治疗原则

对于HHV-8阳性MCD，推荐利妥昔单抗为基础的方案（如利妥昔单抗±脂质体阿霉素/阿霉素±糖皮质激素）[2,14-15]（证据等级2a，B级推荐），若患者同时合并HIV感染，还需要请相关科室协助制定抗HIV治疗方案。对于HHV-8阴性MCD，无症状且不符合iMCD诊断标准的aMCD患者可暂观察，待符合iMCD诊断标准后参考iMCD进行治疗。对于iMCD患者，依据国际Castleman病协作网络（Castleman Disease Collaborative Network，CDCN）危险度分层定义的"非重型"和"重型"采取不同的治疗策略[16]。对于iMCD患者，符合下述5条标准中2条及以上则考虑重型iMCD，否则为非重型iMCD：①美国东部肿瘤协作组评分≥2分；②eGFR＜30 ml·min^(-1)·(1.73 m^2)^(-1)；③重度水肿和（或）腹水、胸水、心包积液；④HGB≤80 g/L；⑤肺部受累或伴气促的间质性肺炎。由于iMCD是一种缺乏高级别循证医学证据的罕见病，初治或难治/复发的"非重型"和"重型"iMCD患者，均推荐积极参与设计良好的临床研究。

4. iMCD的治疗

特发性多中心型Castleman病的治疗策略如下所述。

①非重型iMCD的一线治疗： 推荐的方案包括司妥昔单抗±泼尼松（证据等级1b