血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL）是较常见的外周T细胞肿瘤，多发生于中老年人，中位年龄60~70岁，男女比例0.7:1~1.3:1，占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%，AITL占外周T细胞淋巴瘤的15%~20%。有文献统计了美国1314例T细胞淋巴瘤，其中AITL占18.5%。2009年8月至2011年2月中国85家医院的非霍奇金淋巴瘤（T细胞亚型）7754例，其中AITL占12.51%。AITL具有特殊的临床表现、组织病理、免疫学及遗传学特征，其预后相对较差，有研究统计了343例T细胞淋巴瘤患者，经过6~8疗程CHOP/CHOEP方案化疗，AITL的5年生存率小于45%，5年无事件生存率小于30%。
一、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的研究历史
1974年Frizzera等首先报道了一种特殊的疾病，共同的表现是多为老年患者、急性起病、全身症状明显、全身淋巴结肿大、肝脾肿大、伴有明显的免疫学异常，病理上表现为淋巴结结构破坏、多形性炎症细胞浸润、免疫母细胞及小细胞增生明显。作者将这一疾病命名为"血管免疫母细胞淋巴结病伴异常蛋白血症"（angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia, AILD）。1975年，有作者报道32例类似疾病，称为免疫母细胞淋巴结病（immunoblastic lymphadenopathy）。1979年又有作者将这一疾病称为淋巴肉芽肿X（lymphogranulomatosis X）。AILD的临床特征与AITL相类似，表现为侵袭性病程，中位生存期短，而且随着免疫表型检测及分子生物学技术的发展，在大多数AILD病例中发现了克隆性的T细胞受体基因克隆性重排和染色体异常。因此表明其是一种明确的T细胞淋巴瘤，而不是一种转化为淋巴瘤风险高的良性疾病。修订的欧美淋巴瘤分类（REAL分类）、2001年的WHO分类将AILD正式命名为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL），2016年WHO分类将AITL归类为具有滤泡辅助T细胞（follicular T helper cell, TFH）表型的淋巴结T细胞淋巴瘤（nodal T-cell lymphoma with TFH phenotype）。
WHO分类中描述AITL是一种具有独特的临床病理和生物学行为的外周T细胞肿瘤。AITL被认为来源于外周CD4+ T细胞，对应于TFH。患者通常表现为急性起病的全身性疾病，淋巴结活检显示存在多形细胞浸润，伴高内皮小静脉（high endothelial venules, HEV）和滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC）明显增生。
二、发病机制及病因
AITL的病因和发病机制至今尚未研究清楚，有报道认为AITL可能与EB病毒、人疱疹病毒-6、人疱疹病毒-7、人疱疹病毒-8、HIV等有关，其中以EB病毒研究最多。超过95%的疾病发生与EB病毒密切相关，但其作用机制仍不明确。在10%~30%的病例中有EB病毒阳性的克隆性B细胞存在，一般认为是AITL免疫缺陷和免疫抑制治疗后继发的B细胞过度增生，并不是恶性肿瘤细胞，但也有病例发展为EB病毒相关的弥漫大B细胞淋巴瘤或伯基特样淋巴瘤。目前发现，接近一半的AITL患者发现人疱疹病毒-6B。病毒感染可能反映了机体的免疫力低下，但也可能是EB病毒和/或人疱疹病毒-6B能够调节细胞因子、趋化因子及细胞受体，从而导致疾病的发生、发展。
TFH是一类特殊的T细胞亚群，对B细胞的分化成熟起关键性的辅助作用，存在于生发中心。有作者分析了TFH及AITL肿瘤细胞基因表达谱，结果表明AITL肿瘤细胞高表达特征性的TFH基因，如CXCL13、BCL-6等，提示TFH是AITL的起源细胞。在正常的免疫状态下，TFH是生发中心B细胞的激活与分化重要的检查点。在抗原的刺激下，生发中心的B细胞被激活，二级淋巴组织外区的滤泡T辅助细胞会协助中心母细胞更加成熟，从而向浆细胞或记忆B细胞分化。TFH的彻底失调可能会导致生发中心紊乱，最终导致AITL的发生。
有学者推测EB病毒通过活化TFH而在AITL早期阶段发挥作用。EB病毒阳性的B细胞可以在MHC-Ⅱ类分子的作用下，将其表面的EBV蛋白（如EBNA-1和LMP-1）传递给T细胞，上调CD28配体（B7），从而提供抗原性和共刺激信号活化T细胞，继而使得趋化因子CXCR5、CXCL13产生。CXCL13促进B细胞向淋巴结募集、活化，产生γ球蛋白并释放入血，形成高γ球蛋白血症。B细胞受EB病毒感染成为EB病毒阳性B细胞，后者又激活TFH细胞，这样周而复始形成一个循环。在这一循环中，EB病毒阳性B细胞在非抗原依赖的TFH细胞活化过程中起了激发作用。这一假说解释了AITL中EB病毒、T细胞、B细胞和细胞因子之间的复杂关系，也可解释为何AITL患者常常继发大B细胞性淋巴瘤。但目前以上观点仅仅是假说，尚需要进一步的实验证明。
AITL基质细胞高表达血管内皮生长因子（VEGF）。研究表明，VEGF-A在AITL的肿瘤性细胞和血管内皮细胞高表达，这与AITL血管特别是高内皮血管增生有关，也与AITL结外侵犯和预后不良有关。相应地，在AITL侵犯的淋巴结和骨髓中可以检测到VEGF-A蛋白的表达。淋巴结组织的三重免疫荧光标记显示，VEGF-A蛋白和其受体在淋巴瘤侵犯区域的微血管内皮细胞中共表达。
三、细胞形态学及组织病理学
（一）病理学改变
AITL典型的形态学表现为受累淋巴结因大量不典型的淋巴样细胞和炎症细胞浸润副皮质区，正常结构部分消失或完全消失。滤泡退化萎缩，生发中心有红染不定形物质沉着，呈"烧光"样改变。约15%的病例可见滤泡增生。高内皮静脉明显增生，常常呈分支状，内皮细胞肿胀。副皮质区扩大，见弥漫性多形性、小到中等大小的淋巴样细胞浸润，细胞胞质空亮或浅染，细胞核圆形或卵圆形，核膜细致，可见小核仁。部分细胞体积较大，有明显的单个中位的嗜酸性核仁，胞质空亮或浅染，分裂象可见。这些胞质空亮的不典型淋巴细胞常常围绕在增生的高内皮血管周围，且混有多少不等的小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和组织细胞（上皮样细胞）等，其间可见转化的大的胞质嗜碱性的免疫母细胞散在分布。这种肿瘤性的多形性浸润常常伴有滤泡树突状细胞的网状增生。罕见病例病变呈滤泡状/结节状模式。
在滤泡树突状细胞间B免疫母细胞可能数量众多，并经常携带有EB病毒（Epstein Barr virus, EBV）。尽管恶性T细胞及背景中的反应性成分通常不能穿过淋巴结的包膜，但有时可见其浸润进入淋巴结周围的脂肪。EBV阳性的B免疫母细胞有时非常显著，偶尔可引起继发性EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤。偶尔可见与霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）Reed-Sternberg（R-S）细胞相似的双核或多核细胞。
AITL患者骨髓造血细胞增生活跃，肿瘤的浸润模式并不特异，其细胞成分与淋巴结的病变相似。在AITL中，骨髓受累通常表现为骨小梁旁和间质的多形细胞浸润，包括细胞学上不典型的淋巴细胞以及组织细胞和嗜酸性粒细胞。
（二）免疫表型、分子生物学和细胞遗传学特点
免疫表型检测（包括石蜡切片免疫组化染色和流式细胞学分析细胞表面标记）示，肿瘤性的T细胞表达T细胞抗原：CD3、CD2、CD5和CD7；总是表达CD4，经常存在许多CD8+反应性T细胞。近年的研究已经证实AITL的肿瘤性T细胞具有与生发中心内的滤泡辅助T细胞相同的免疫表型，即表达CD10、BCL-6、CXCL13（一种由正常滤泡内辅助T细胞通过CD28和TCR共刺激作用产生的化学趋化因子）、PD-1（programmed death-1）。其中约50%的病例肿瘤性T细胞表达CD10。围绕血管网状增生的滤泡树突状细胞表达CD21、CD23、CD35和CNA42（具有诊断意义）。转化的大的免疫母细胞则表达B细胞标记（CD20、CD79a等）。
分子遗传学检测示，75%~90%的病例呈TCR基因克隆性重排；25%~30%的病例同时存在Ig基因克隆性重排，其原因可能与EBV阳性B细胞的克隆性增生有关，这也是AITL较为独特的分子遗传学特征。原位杂交技术检测EB病毒编码的小分子mRNA（EBER）示75%的病例阳性，且阳性细胞为反应性B细胞而不是肿瘤性T细胞。目前已报道了许多遗传学异常，最常见的遗传学异常是3号染色体三体、5号染色体三体和/或一条额外的X染色体。
基因测序技术的发展使得我们发现AITL常见的基因突变。AITL基因突变较多发生TET2、IDH2、DNMT3A和RHOA G17V。以下总结了AITL常见的基因突变及频率。
关于RAS超家族中的RHOA基因突变，发生率为50%~70%。在表观遗传学调节因子方面，TET2基因突变发生率为47%~83%，DNMT3A基因突变发生率为20%~30%，IDH2基因突变发生率为20%~45%。在TCR信号转导通路方面，PLCγ基因突变发生率为14%，CD28基因突变发生率为9%~11%，FYN基因突变发生率为3%~4%，VAV1基因突变发生率为5%。
RHOA G17V突变在具有TFH表型的淋巴结T细胞淋巴瘤十分常见，虽然这个突变也可以在成人T细胞白血病/淋巴瘤出现，但是结合人T细胞白血病病毒（HTLV-I）感染状态可以做出鉴别诊断。有作者认为，RHOA G17V突变可以考虑作为诊断具有滤泡辅助T细胞表型的淋巴结T细胞淋巴瘤的特异性基因标志物。由于肿瘤中存在明显的反应性细胞，直接测序有时难以发现RHOA G17V突变，等位基因特异性PCR（AS-PCR）更加容易发现RHOA G17V突变。使用ctDNA测序技术进行液体活检也可以发现RHOA G17V突变，可以无创性检测RHOA G17V突变。检测RHOA G17V突变有助于诊断AITL。
其中细胞遗传学研究发现：
1.流式检测可能发现sCD3表达降低或缺失。
2.采用传统的细胞遗传学分析方法可检测出90%的病例存在克隆性异常，最常见的类型为3、5、21三体，X+，6q-。而采用比较基因组杂交法，3三体和5三体少有检出，但能发现22q+，19三体，11q13+和13q-。
3.IDH2 R172为AITL特异性突变，RHOA G17V为AITL热点突变。
4.其他非特异性基因异常有：超过50%的AITL存在CTLA4-CD28融合基因，极少数病例携带t(5;9)(q33;q22)染色体易位，导致ITK-SYK融合基因产生。
四、临床表现
（一）症状与体征
AITL多发生于中老年人，中位年龄60~70岁，亦可见于年轻患者，无明显性别差异。地理分布广泛，在美国、欧洲、亚洲和非洲均有报道，中国香港的发病率比欧洲高。
从临床表现上看，94%~97%的患者表现为无痛性全身淋巴结明显肿大，包括颈部、腋下、纵隔和腹腔等部位的淋巴结，淋巴结直径多在2~3cm，互不融合，活动度佳，质软或质中。64%~85%的患者有明显的全身症状，出现发热、食欲减退、盗汗、体重下降，可与淋巴结肿大同时发生或者在此前数周经体检发现。2/3的患者出现肝脾肿大，多为中度肿大，质中。接近50%的患者可发生皮疹，可与淋巴结肿大同时出现或在其前1~3个月发生。约1/4的患者在发病前有药物过敏史或病毒感染史。大约60%的患者出现骨髓受累，肺也是常见受累部位，但胃肠道、肾脏累及少见。少部分有多发性关节炎和腹水等浆膜腔积液。部分患者表现为自身免疫现象：自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、血管炎、多发性关节炎、风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病。这些自身免疫表现被认为是由于B细胞和T细胞的免疫调节异常，两者共同导致免疫缺陷，AITL患者在治疗前和治疗中存在发生机会性感染的风险。AITL患者就诊时大多数分期较晚，70%以上的患者处于Ⅲ~Ⅳ期。
以下为AITL的临床表现及实验室检查结果。
在临床特征方面，Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期的发生率为81%~97%；B症状的发生率为64%~85%；ECOG评分≥2的发生率为46%~72%；多关节炎/关节痛的发生率为12%~18%。在结外受侵方面，脾受侵/肿大的发生率为55%~73%；肝受侵/肿大的发生率为25%~72%；骨髓受侵的发生率为47%~62%；皮肤受侵/皮疹的发生率为21%~58%；>1个结外受侵的发生率为46%；胸水/腹水的发生率为26%~42%；孤立的结外病变发生率为1%。
在实验室检查方面，乳酸脱氢酶（LDH）升高的发生率为66%~67%；β₂-微球蛋白（β₂-MG）升高的发生率为66%；高丙种球蛋白血症的发生率为50%~83%；血沉（ESR）增快的发生率为45%；贫血的发生率为40%~65%；血小板减少的发生率为20%；淋巴细胞减少的发生率为42%~49%；低白蛋白血症的发生率为50%；嗜伊红细胞增多症的发生率为32%~39%；Coombs试验阳性的发生率为9%~33%；单克隆丙种球蛋白病的发生率为8%；白细胞升高的发生率为50%。
（二）实验室检查
50%左右的患者出现白细胞计数升高，其中约50%的患者淋巴细胞绝对计数减少。25%左右的患者白细胞总数降低。40%的患者可能出现嗜酸性粒细胞增多。大约50%的患者会出现贫血，贫血多为正细胞正色素性的，并且多为Coombs试验阳性的溶血性贫血。偶可见血小板减少。少数患者可能出现全血细胞减少。因此类患者容易合并感染，三大常规、胸片等往往可能发现感染证据。
没有了