一、概述
髓外浆细胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）是恶性浆细胞病的一种特殊类型，指发生于骨髓外的浆细胞恶性肿瘤，这类疾病最早在20世纪40年代报道。EMP表现复杂、异质性强。目前对于EMP的定义和名称尚无统一标准，大部分EMP预后差，也缺乏循证医学证据支持下的预后分层系统和理想的治疗策略，无法满足临床需求。迄今为止国内外尚无针对EMP的专家共识，为了提高对这类疾病的认识，中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组和中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会汇集各专家智慧，基于有限的证据，编写此共识，旨在规范EMP的临床诊治，最终改善浆细胞瘤患者的总体生存。
二、EMP的分类、流行病学、临床表现和预后
EMP可根据是否达到多发性骨髓瘤（MM）的诊断标准，分为孤立性浆细胞瘤（solitary plasmacytoma，SP）和多发性骨髓瘤髓外浸润（extramedullary multiple myeloma，EMM）。前者可根据受累部位、是否伴随骨髓侵犯进一步分类；后者可根据受累部位、髓外病灶出现的时机等进行分类。具体分类如下文所述。
（一）EMP的分类
EMP的分类体系如下。
第一层级：根据是否达到MM诊断标准，分为孤立性浆细胞瘤（SP）和多发性骨髓瘤髓外浸润（EMM）。
第二层级——SP的分类：SP可分为孤立性骨浆细胞瘤（SBP）和孤立性髓外浆细胞瘤（SEP）。SBP指单个骨骼的浆细胞瘤，部分患者可能伴有孤立骨病灶周围软组织的延伸受累，这种情况也属于SBP范畴。也有人将之命名为solitary plasmacytoma of bone（SPB），为统一命名，本共识将孤立性骨浆细胞瘤伴或不伴周围软组织延伸统一简称为SBP。SEP指单个软组织或器官的浆细胞瘤，亦有人命名为骨外浆细胞瘤（extraosseous plasmacytoma），为统一命名，本共识将孤立性髓外浆细胞瘤统一简称为SEP。根据骨髓中是否存在克隆性浆细胞增殖，可进一步分为孤立性浆细胞瘤或孤立性浆细胞瘤伴微小骨髓浸润（solitary plasmacytoma with minimal marrow involvement），后者指骨髓中可以检测到极少量克隆性浆细胞，但比例低于10%，未达到MM诊断标准。
第二层级——EMM的分类：EMM按受累方式分为骨旁浸润（extramedullary bone related，EMB）和非骨旁浸润（extramedullary extraosseous，EME）。EMB指肿瘤破坏骨皮质后直接向骨髓外生长，亦有称为paraskeletal with tumor masses arising from skeletal lesions（PS）或paraosseous plasmocytoma（PO），为统一命名，本共识将骨旁浸润的EMM统一简称为EMB。EME指肿瘤脱离骨髓微环境，经过血行播散后在软组织或器官中生长，不与骨骼结构接触，亦有称为extramedullary disease（EMD）或extramedullary soft tissue（EMS），为统一命名，本共识将非骨旁浸润的EMM统一简称为EME。部分MM患者可以同时出现EMB和EME，由于EME预后更差，诊断和治疗上按EME处理。EMM还可以根据发生的时机分为新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）伴髓外浸润（或称原发髓外浸润）和复发难治多发性骨髓瘤（R/R MM）伴髓外浸润（或称继发髓外浸润）。
（二）孤立性浆细胞瘤
1.流行病学： 孤立性浆细胞瘤属于罕见病，占所有浆细胞疾病约5%，以SBP多见。SBP占所有SP病例的70%，男女比例约为2:1，欧美国家发病率为0.09~0.19/10万人年，中位诊断年龄为55~65岁。SEP占所有孤立性浆细胞瘤病例的30%，男性较常见，中位诊断年龄为55~60岁，发病率为0.063~0.10/10万人年。
2.临床表现：
（1）SBP可累及任何骨骼，但最常见中轴骨（占83.1%~84.3%），尤其是脊椎；四肢骨发生率为15.7%~16.9%。主要表现是受累部位的骨痛、肿胀、病理性骨折等，部分患者早期无症状，仅通过影像学检查发现。
（2）SEP最常位于头颈区域（73%~76%），特别是上呼吸道，包括鼻腔、口咽、唾液腺及喉部；也可见于胃肠道（3.6%~7.4%）、下呼吸道（7%）、淋巴结和脾脏（4.6%~5.3%）、皮肤和皮下区域（5.5%）、内分泌腺（3%）以及其他罕见部位，包括睾丸、膀胱、尿道、卵巢等。大多数患者的症状与肿块位置相关，部分患者早期无症状。
（3）SBP和SEP均无浆细胞疾病引起的贫血、高钙血症、肾功能不全或溶骨性改变（SBP本身受累部位除外）。60%~70%的SBP患者和<25%的SEP患者在血清和（或）尿液中可检测到少量单克隆免疫球蛋白，部分患者在骨髓中可检测到<10%的克隆性浆细胞。
3.预后：
（1）SBP：10年进展为MM的比例为43%~100%，10年总生存（OS）率为33%~84%。在诊断时有以下指标往往提示预后不良：①骨髓有克隆性浆细胞浸润的证据；②单克隆免疫球蛋白水平>5 g/L；③血清游离轻链比例超出正常范围（<0.26或>1.65）；④治疗后血清单克隆免疫球蛋白水平持续≥5 g/L。
（2）SEP预后优于SBP，进展为MM的比例明显降低，10年进展为MM的比例为5%~36%，10年OS率为56%~94%。头颈部受累者预后较好。
（三）多发性骨髓瘤髓外浸润
1.发生机制： EMM的发生机制目前尚未明确，目前已知的有以下几种可能机制。①各种细胞因子和趋化因子的改变，促使肿瘤细胞生长不再需要依赖于骨髓微环境，从而向骨髓外扩散，如趋化因子受体和黏附分子表达量降低、CD81/CD82低表达、肝素酶高表达、生长因子和缺氧导致CXCR4上调等，这些改变使骨髓瘤细胞获得了EMM表型，容易发生髓外浸润。②基因组结构变异：有报道EMM患者中有80%发生MAPK通路突变；20%存在高频突变，其中40%存在TP53缺失；40%获得继发性MYC/FGFR3/CCND2易位。此外，EMM患者还容易发生3q扩增、1q扩增、1p缺失、13q缺失等，这些分子改变促使肿瘤细胞容易发生髓外浸润。③肿瘤细胞增殖、糖酵解和氧化磷酸化增加，提高肿瘤细胞的自主增殖能力。④细胞毒性T细胞和NK细胞抑制分子上调，促使肿瘤细胞发生免疫逃逸并向骨髓外迁移。⑤骨髓微环境中的基质细胞与骨髓瘤细胞相互作用，增加细胞迁移能力和细胞因子信号传导，从而促进骨髓瘤细胞髓外浸润。
髓内生长和髓外生长的浆细胞存在较大的差异，在不同部位的髓外病灶也有空间异质性。EMM髓外病灶的增殖指数Ki-67抗原表达显著高于髓内浆细胞，且髓外浆细胞CD56和CD38表达水平降低。髓外浆细胞17p-、t(4;14)和1q21扩增发生频率也更高。因此，骨髓内的肿瘤细胞遗传学和分子生物学改变不能反映EMM的真实情况，建议行病灶及相关组织物活检。
2.检出率： 随着MM患者生存期的延长、对EMM认识的提高、以及PET/CT等各种更精准的检测技术的广泛应用，EMM的检出率在逐渐增加。20世纪报道EMM在MM中发生率仅为4%~6%，而本世纪以来，EMM的发生率则逐渐升高。其中，新诊断EMB在MM中报道检出率通常超过10%，复发难治EMB的检出率更是可以高达30%以上。新诊断EME在MM中检出率为1.75%~4.80%，复发难治EME的检出率为3.4%~13.1%。检出率的不同受到多种因素的影响，包括定义、检测手段以及不同的人群等。
3.临床表现： EMM的临床表现主要包括MM的临床表现和髓外病灶的表现。前者可参照MM相关指南，但其病情趋向于快速，有些与受累部位相关。其中EMB常见累及部位为脊椎（57%~78%）和肋骨（46.1%~48.0%），其他的部位还包括胸骨、颅骨、骨盆等。EME常见累及部位为皮肤或软组织（23%~40%）、淋巴结（10.2%~17.3%）、腹膜后脏器（4.0%~27.3%）、肺部及胸膜（3.6%~15.0%）、肝脏（5.8%~9.3%）、中枢神经系统（3.6%~10.1%）和生殖系统（1.8%~5.0%）。大多数患者（65%）仅有1个病灶出现，35%的患者存在多个病灶。
4.预后： EMM患者若只行骨髓内肿瘤细胞的细胞遗传学检查，往往会因肿瘤细胞少而趋于阴性；且骨髓内外肿瘤细胞差异性较大，导致髓内细胞遗传学改变不能真实反映EMM预后；又由于早期EMM的β2-微球蛋白不高，白蛋白不低，ISS/R-ISS分期不适用于EMM患者。
EMM是MM的独立不良预后因素。EMM的预后与类型、肿物大小、数量、细胞遗传学特征等相关。总体而言，EME的预后比EMB更差，复发难治EMM特别是EME是目前MM治疗领域的难题。初治EMB的OS期为28.8~63.5个月，初治EME的OS期为19.2~30个月，复发难治EMB的OS期为16~28.8个月，复发难治EME的OS期为7~19.2个月。
髓外病灶单个直径超过5 cm、个数大于2个均是EMM的不良预后因素。一些特殊部位的EMM预后极差，如中枢神经系统、胸膜、睾丸等。此外，髓外病灶存在高危细胞遗传学特征及Ki-67指数高的患者预后不良。
（四）多发性骨髓瘤中枢神经系统浸润
多发性骨髓瘤中枢神经系统浸润是一种罕见的髓外浸润，指通过常规细胞学和流式细胞术或直接组织取样和（或）影像学（MRI、CT或PET-CT）证实的软脑膜、硬脑膜或脑实质受累，可以伴或不伴神经系统相关异常症状。中枢神经系统浸润占所有MM的1%~6%，男女发病率类似，中位发病年龄53岁，预后极差，未经治疗的患者OS期为2个月，治疗的患者OS期为8个月。
浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）是一种特殊类型的髓外浸润，侵袭性强，预后较差。将另文介绍。
三、EMP的诊断
（一）检查项目
1.血液检查： 血常规、肝肾功能（包括白蛋白、球蛋白、乳酸脱氢酶、血清肌酐）、电解质（包括钙离子）、凝血功能、β2-微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清游离轻链、血清蛋白电泳（包括M蛋白含量）、血清免疫固定电泳。
2.尿液检查： 尿常规、24 h尿蛋白定量、尿M蛋白定量或尿轻链定量、尿免疫固定电泳。
3.骨髓检查： 骨髓细胞学涂片、流式细胞术（抗体参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》）、骨髓活检+免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括针对如下分子的抗体：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ轻链、λ轻链）、骨髓浆细胞FISH检测，参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》。
4.影像学检查： 推荐全身低剂量CT、全身MRI成像或全身PET-CT。其中，诊断EMM时PET-CT敏感度最佳。在评估中枢神经系统MM方面，MRI比头颅CT具有更高的灵敏度。
5.髓外病变部位的病理活检： 推荐在新诊断或复发难治时对怀疑髓外病变的部位进行穿刺或手术活检，并完善免疫组化（检测分子项目推荐同骨髓活检，包括代表组织增殖指数的Ki-67）及细胞遗传学等检查。
（二）诊断标准
1.孤立性浆细胞瘤：
（1）孤立性浆细胞瘤的诊断必须满足以下4条：①活检证实的骨或软组织浆细胞瘤；②骨髓中没有克隆性浆细胞增殖的证据；③全身骨骼检查（推荐全身PET-CT或全身MRI检查）未发现除原发孤立病灶外的其他病变；④无浆细胞疾病引起的终末器官损伤，包括SLiM CRAB（SBP本身受累骨质破坏部位除外，详见《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》）。
（2）孤立性浆细胞瘤伴微小骨髓浸润的诊断必须满足以下4条：①活检证实的骨（SBP伴微小骨髓浸润）或软组织/器官孤立性病变（SEP伴微小骨髓浸润）；②骨髓中有克隆性浆细胞增殖的证据，但浆细胞比例小于10%；③脊柱和骨盆的骨骼影像学检查（推荐全身PET-CT）未发现除原发孤立病灶外的其他病变；④无浆细胞疾病引起的终末器官损伤包括SLiM CRAB（SBP本身受累骨质破坏部位除外）。
2.多发性骨髓瘤髓外浸润：
多发性骨髓瘤髓外浸润诊断必须满足以下3条：①必须满足2014国际骨髓瘤工作组（IMWG）MM的诊断标准；②MRI或PET-CT等影像学检查发现存在骨旁或其他软组织/器官的髓外病变；③病变组织部位活检存在浆细胞瘤。
四、EMP治疗建议
（一）孤立性浆细胞瘤（包括SBP和SEP）
1.放疗： 放疗是治疗孤立性浆细胞瘤的首选方案。推荐放疗剂量为35~50 Gy，周期为4~5周。对于<5 cm的肿瘤，可给予较低剂量（如35~40 Gy）放疗；但对于>5 cm的肿瘤，倾向给予较高剂量（如40~50 Gy）放疗。放疗的局部缓解率超过80%~90%，对直径<5 cm的肿瘤放疗效果更佳。
2.手术： SP通常不需要手术切除，在大多数情况下，手术切除主要是在紧急减压或病灶活检时进行。即使因诊断已将浆细胞瘤部分或完全切除，也应对肿瘤部位实施局部放疗以减少复发机会。
3.化疗： 对于肿瘤直径>5 cm或对放疗反应差的患者，以及骨髓中出现克隆浆细胞等具有高风险特征的SP