一、AA概述及发病机制

AA是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征。其年发病率在我国为0.74/10万，可发生于各年龄组，AA高发年龄分别为15～25岁的青壮年和65～69岁的老年人，男、女发病率无明显差异。AA分为先天性及获得性。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示辅助性T细胞亚群Th1/Th2分化偏移、调节性T细胞（Treg）及NK细胞调节功能不足、Th17、树突状细胞（DC细胞）以及巨噬细胞等功能异常甚至某些遗传背景都参与了AA发病。先天性AA较为罕见，主要为范可尼贫血（FA）、先天性角化不良（DKC）、先天性纯红细胞再生障碍（DBA）、Shwachmann-Diamond综合征（SDS）等。绝大多数AA属获得性，本指南主要讨论原发获得性AA。

二、AA的诊断建议

（一）诊断AA的实验室检测项目

1.推荐检测项目：

2.1.1 血常规检查：白细胞计数及分类、红细胞计数及形态、HGB水平、网织红细胞百分比和绝对值、血小板计数和形态。

3.1.2 不同平面多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血细胞增生程度；粒、红、淋巴系细胞形态和各阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等。

4.1.3 骨髓活检：至少取2 cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布（有无灶性CD34+细胞分布等）情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。

5.1.4 流式细胞术检测骨髓CD34+细胞数量、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆（CD55、CD59、Flaer）。

6.1.5 肝、肾、甲状腺功能，病毒学（包括肝炎病毒、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、细小病毒B19等）及免疫球蛋白、补体、免疫固定电泳检查。

7.1.6 血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平。

8.1.7 免疫相关指标检测：T细胞亚群（如CD4+、CD8+、Th1、Th2、Treg等）、细胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-10等）、NK细胞亚群、自身抗体和风湿抗体，大颗粒淋巴细胞白血病相关标志检测。

9.1.8 细胞遗传学：常规染色体核型分析、荧光原位杂交[del（7）、del（7q-）、+8、del（5q）、del（20q）等]以及遗传性疾病筛查（儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验），胎儿血红蛋白检测。

10.1.9 其他：心电图、腹部超声、超声心动图及其他影像学检查（如胸部X线或CT等）等。

11.建议检测项目：有条件的医院可开展以下项目：

12.2.1 骨髓造血细胞膜自身抗体检测。

13.2.2 端粒长度及端粒酶活性检测、端粒酶基因突变检测。

14.2.3 二代测序（NGS）检测有无先天性骨髓衰竭性疾病相关基因突变及克隆造血分子标志。

（二）AA诊断标准

AA诊断需综合病史、体格检查、血常规、骨髓象及骨髓活检等检查结果，在排除其他可导致全血细胞减少的疾病后方可确诊。诊断标准依据Camitta标准对疾病严重程度进行分型（详见下一节）。

（三）AA严重程度确定（Camitta标准）

AA的严重程度分型如下：

1.重型AA（SAA）：骨髓细胞增生程度＜25%正常（或增生减低25%～50%，但残存造血细胞＜30%），且血常规符合以下三项中至少两项：ANC＜0.5×10^9/L；PLT＜20×10^9/L；网织红细胞绝对值＜20×10^9/L。

2.极重型AA（VSAA）：符合SAA标准且ANC＜0.2×10^9/L。

3.非重型AA（NSAA）：不符合SAA或VSAA标准的AA患者。

4.输血依赖型NSAA（TD-NSAA）：NSAA患者中，平均每8周至少1次成分输血且输血依赖持续时间≥4个月者称为TD-NSAA。TD-NSAA有向SAA转化风险。

5.非输血依赖型NSAA（NTD-NSAA）：不符合上述输血依赖标准的NSAA患者。

成分输血指征：HGB≤60 g/L；PLT≤10×10^9/L，或PLT≤20×10^9/L伴有明显出血倾向。

（四）AA鉴别诊断

AA需与多种先天性全血细胞减少症及其他获得性或继发性全血细胞减少症相鉴别。

以下为与AA相鉴别的先天性全血细胞减少症（原指南表1内容转文字说明）：

·先天性无巨核细胞性血小板减少症：常染色体隐性遗传，TPO受体c-Mpl基因突变所致；表现为血小板减少或全血细胞减少；骨髓衰竭。

·先天性角化不良症：遗传方式有X连锁遗传、常染色体显性或隐性遗传；表现为皮肤色素异常、口腔白斑、指甲营养不良三联征；全血细胞减少，肺纤维化等。

·范可尼贫血：大部分属常染色体隐性遗传，少数（FANCB亚型）为X连锁遗传；主要表现为血细胞减少、先天畸形、幼年癌症，染色体断裂试验阳性，易进展为MDS/AML。

·RUNX1种系突变：表现为血小板减少或全血细胞减少，易进展为MDS/AML。

·GATA-2缺失综合征：表现为反复感染（分枝杆菌、病毒、真菌等），淋巴水肿，疣，肺泡蛋白沉积症，易进展为MDS/AML。

·SAMD9/9L异常：表现为MIRAGE（骨髓增生异常，感染，生长受限，肾上腺发育不全，生殖异常，肠病），易进展为MDS/AML。

·重症先天性中性粒细胞减少症：表现为中性粒细胞减少，反复细菌感染。

·先天性中性粒细胞减少伴胰腺功能不全综合征（Shwachmann-Diamond综合征）：常染色体隐性遗传，多数患者有SBDS基因突变，表现为骨髓衰竭，胰腺外分泌功能不全，易进展为MDS/AML。

以下为与AA相鉴别的其他获得性或继发性全血细胞减少症（原指南表2内容转文字说明）：

·PNH相关（AA/PNH）：依据疾病及PNH向AA转化的阶段不同，患者的临床表现不同。检测外周血红细胞和白细胞表面GPI锚链蛋白可以鉴别。

·低增生性MDS/AML：低增生性MDS具备如下特点：增生减低，一系或多系病态造血；外周血可见幼稚细胞；骨髓活检可见网状纤维、CD34+细胞增加以及前体细胞异常定位（ALIP）。

·自身抗体介导的全血细胞减少：包括Evans综合征等。可检测到外周成熟血细胞的自身抗体或骨髓未成熟血细胞的自身抗体，患者可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚或偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见"红系造血岛"，Th1/Th2降低（Th2细胞比例增高）、CD5+B细胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，对糖皮质激素和（或）大剂量静脉滴注丙种球蛋白、CD20单抗、CTX等治疗反应较好。

·大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病：可表现为全血细胞减少，和（或）脾大及B症状等。流式细胞术检测外周血持续性LGL数量增多，TCR基因重排等检测证实LGL为克隆性增殖。

·霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤：可表现为全血细胞减少、骨髓增生减低、骨髓涂片可见局部淋巴瘤细胞浸润。AA患者淋巴细胞显著增高，但系正常淋巴细胞，可通过免疫分型和基因重排检测与淋巴瘤细胞进行区分。其他如脾肿大等特征也可作为鉴别AA与淋巴瘤的依据。

·原发性骨髓纤维化：可表现为全血细胞减少，外周血可检测到泪滴样异常红细胞、幼稚粒细胞/幼稚红细胞，脾肿大。骨髓易干抽，骨髓活检可见巨核细胞增生和异型巨核细胞，网状纤维和（或）胶原纤维。

·分枝杆菌感染：有时表现为全血细胞减少和骨髓增生减低，可见肉芽肿、纤维化、骨髓坏死和噬血征象。结核分枝杆菌一般没有特征性肉芽肿。抗酸杆菌属于不典型分枝杆菌感染，其常被泡沫样巨噬细胞吞噬。如果考虑结核，应进行骨髓抗酸染色和培养。

·神经性厌食或长期饥饿：可表现为全血细胞减少、骨髓增生减低、脂肪细胞和造血细胞丢失，骨髓涂片背景物质增多，HE染色为浅粉色，吉姆萨染色亦可观察到。

·原发免疫性血小板减少（ITP）：部分AA患者初期仅表现为血小板减少，后期出现全血细胞减少，需与ITP相鉴别。这类AA患者骨髓增生减低、巨核细胞减少或消失。这种表现在ITP中并不常见。可用于鉴别早期AA及ITP。

·MonoMac综合征（分枝杆菌易感的单核细胞缺乏综合征）：骨髓增生减低同时外周血单核细胞减低或极度减低可能提示该诊断。

注：AA：再生障碍性贫血；PNH：阵发性睡眠性血红蛋白尿症；GPI：糖基磷脂酰基醇；MDS：骨髓增生异常综合征；AML：急性髓系白血病；MonoMac综合征：分枝杆菌易感的单核细胞缺乏综合征。

三、AA的治疗建议

（一）治疗总原则

对年龄≤40岁、有HLA相合同胞供者的SAA或输血依赖型NSAA（TD-NSAA）患者，如无活动性感染和出血，首选HLA相合同胞供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）。对无HLA相合同胞供者和年龄＞40岁的患者首选免疫抑制治疗（IST）[抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）+环孢素A（CsA）]联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）和（或）其他促造血的治疗方案。HLA相合无关供者造血干细胞移植（MUD-HSCT）或单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）目前提倡适用于IST无效的年轻SAA患者。对非输血依赖型NSAA（NTD-NSAA）可采用CsA联合TPO-RA和（或）其他促造血治疗。

在一线治疗选择时，除了关注年龄、是否存在合并症、疾病的严重程度、造血干细胞移植合并症指数评分（HCT-CI）外，还需评价是否存在影响预后的其他因素。如存在多个IST预后良好因素（原指南表3内容，详见下文），则更倾向于一线使用IST联合TPO-RA治疗；如存在多项IST预后不良因素，如端粒显著缩短、不良基因突变（ASXL1、TP53、RUNX1、DNMT3A）、合并难以控制的活动性感染、从NSAA逐渐发展到SAA等，若条件允许尽量选择HSCT，TPO-RA联合IST选择需权衡利弊。无论如何，在TPO-RA联合IST疗效明显提升背景下，选择MUD-HSCT或Haplo-HSCT时，应充分衡量患者风险与获益。

原指南图1为AA治疗路线图，概括了上述治疗选择路径。

IST疗效良好的预测因素（原指南表3内容转文字说明）包括以下方面：

1.年龄小。

2.病情较轻。

3.网织红细胞绝对值＞25×10^9/L且淋巴细胞绝对值＞1.0×10^9/L。

4.染色体异常+8或del（13q）。

5.存在PIGA基因突变或阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆。

6.端粒长度不能预测血液学反应，但长端粒组IST后总生存率高。

7.BCOR和BCORL1突变。

（二）支持疗法

1.成分血输注：

2.1.1 红细胞输注指征：HGB≤60 g/L。可输注浓缩红细胞或悬浮红细胞。拟行移植的患者应输注经辐照的红细胞。

3.1.2 血小板输注指征：PLT≤10×10^9/L；或PLT≤20×10^9/L伴有明显出血倾向。血小板输注应维持PLT≥20×10^9/L，在ATG/ALG治疗期间，尽量维持PLT≥20×10^9/L。因产生抗血小板抗体而导致无效输注者应输注HLA配型相合的血小板。

4.1.3 粒细胞缺乏伴不能控制的细菌和真菌感染，广谱抗生素及抗真菌药物治疗无效可以考虑粒细胞输注治疗，建议连续输注3天以上。治疗过程中应预防及密切注意粒细胞输注相关不良反应，如输血相关性急性肺损伤、同种异体免疫反应及发热反应。

5.其他保护措施：SAA患者应予保护性隔离，有条件者应入住层流病房；避免出血，防止外伤及剧烈活动；必要的心理护理。

6.感染的预防和治疗：口腔护理及高压无菌饮食，必要时可预防性应用抗真菌药物。欲进行移植及ATG/ALG治疗者建议预防性应用抗细菌、抗病毒及抗真菌治疗。造血干细胞移植（HSCT）后需预防卡氏肺孢子菌感染，如用复方磺胺甲噁唑（SMZco）。由于已有一些报道提示接种疫苗可诱发BMF或AA复发，除非绝对必要否则不主张接种疫苗。AA患者发热同样遵循"中性粒细胞减少伴发热"的治疗原则处理。

7.祛铁治疗：长期反复输血超过20 U和（或）血清铁蛋白水平高于1000 μg/L的患者，有条件可进行肝脏、心脏MRI检查，明确铁过载程度。根据血细胞数量和脏器功能情况酌情祛铁治疗，以铁螯合剂为主，推荐应用去铁胺、地拉罗司。近期研究显示艾曲泊帕具有一定的祛铁作用，疗效与铁螯合剂相当，因此在IST联合TPO-RA治疗时代，祛铁治疗的策略是否面临改变尚需研究证实。

（三）AA本病治疗

1.IST联合TPO-RA治疗方案：

2.1.1 ATG/ALG：兔源ATG（中国）剂量为2.5～3.5 mg·kg^-1·d^-1，猪源ALG（中国）剂量为20～30 mg·kg^-1·d^-1，连续使用5天。输注之前均应按照相应药品制剂说明进行皮试和（或）静脉试验，试验阴性方可接受ATG/ALG治疗。每日用ATG/ALG时同步应用肾上腺糖皮质激素防止过敏反应。急性期不良反应包括：超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。血清病反应（关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少）一般出现在ATG/ALG治疗后1周左右，因此糖皮质激素应足量用至15天，随后减量，一般2周后减完（总疗程4周），出现血清病反应者则静脉应用肾上腺糖皮质激素冲击治疗。

3.第1次ATG/ALG治疗无效或复发患者可选择HSCT或第2次ATG/ALG治疗。选择第2次ATG/ALG治疗，应与前次治疗间隔3～6个月，第2个疗程的ATG/ALG，宜尽可能采用动物种属来源与前次不同的ATG/ALG剂型，以减少过敏反应和严