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| 细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）是以发热和多器官功能障碍为特征的急性全身性炎症综合征，与CAR-T细胞治疗、治疗性抗体和单倍体相合异基因移植有关。 |
| 因诱发该病的治疗方式不同、基础恶性肿瘤不同而存在差异。 |
| 接受各种类型免疫治疗或单倍体相合异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者。 |
| CRS主要发生于哪些恶性肿瘤接受靶细胞治疗后的患者？ | B细胞复发/难治性急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多发性骨髓瘤（MM）。双特异性抗体免疫治疗和实体肿瘤治疗后较少发生CRS。 |
| 病毒感染或非蛋白类药物（如奥沙利铂、来那度胺）引起的CRS样综合征应称为什么？ | |
| CAR-T细胞治疗ALL/LBL患者中CRS的发生率如何？ | 几乎都出现了一定程度的CRS，其中25%～50%的患者出现严重CRS。 |
| CAR-T细胞治疗NHL、CLL、MM患者中CRS的发病率如何？ | |
| 一般仅见于第一次治疗后。一项纳入189例复发/难治性ALL/LBL患者的研究中，2%发生严重CRS。 |
| 单倍体相合HSCT（非体外去除T细胞外周血移植物）的CRS发生率如何？ | 75例患者中，严重CRS发生率为12%，程度较轻的CRS发生率为75%。 |
| 抗胸腺细胞球蛋白和传统单克隆抗体（如利妥昔单抗、奥比曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、纳武利尤单抗等）治疗后。 |
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| 由免疫治疗激活或衔接T细胞和（或）其他免疫效应细胞而引起的反应，与炎症细胞因子水平增加及T淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞活化相关。 |
| 激活的T细胞或肿瘤细胞释放的IFN-γ可诱发CRS；IFN-γ激活巨噬细胞，后者产生过量IL-6、TNF-α和IL-10。 |
| IL-6与可溶性IL-6受体（IL-6R）结合，IL-6/IL-6R复合物与gp130结合，激活通常不表达膜结合IL-6R的细胞。 |
| IL-1、IL-5、IL-8、IL-10和粒-巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。 |
| 血管渗漏、补体和凝血级联反应激活、DIC和心肌病。 |
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| 流感样症状，如发热、水样泻、血管渗漏、心肌病、肺损伤和急性期蛋白产生。 |
| IL-6R拮抗剂托珠单抗阻断IL-6信号通路后病情通常可迅速缓解。 |
| T细胞活化是重要组成部分；单核细胞/巨噬细胞可放大并扩增细胞因子及炎症反应；内皮细胞参与毛细血管渗漏、高血压和凝血功能障碍。 |
| 与接受CAR-T治疗ALL/LBL患者的疾病负担相关；CAR分子设计（如CD28或4-1BB共刺激域）、输注前淋巴细胞清除的方式和强度、T细胞活化程度及细胞产物整体状态等。 |
| 为何目前剂量范围内未发现明确的CAR-T剂量-毒性关系？ | 因为输注剂量并不能准确预测CAR-T淋巴细胞最终的扩增数量和持续时间。 |
| CAR-T细胞输注到患者体内后转移到肿瘤部位，识别表达抗原的靶细胞。 |
| 肿瘤部位CAR-T细胞增殖、活化，肿瘤微环境细胞组分可原位生成细胞因子，激活内源性免疫细胞，直接和间接杀死肿瘤细胞并发生CRS。 |
| 外周血细胞因子升高及CAR-T细胞群扩增，与全身炎症反应相关，可导致多组织和器官的内皮损伤、血管渗漏及其相关效应，包括缺氧、低血压和（或）器官损伤。 |
| 细胞因子扩散和CAR-T细胞移行，内源性T细胞和外周活化单核细胞进入脑脊液和中枢神经系统，包括血脑屏障破坏。 |
| 活化诱导的T细胞死亡及肿瘤根除导致血清细胞因子降低和全身炎症反应减少，CRS和（或）ICANS症状结束，并可能持续存在长期记忆CAR-T细胞。 |
| 发热、乏力、厌食及腹泻等全身症状，以及心血管、呼吸、肝、肾、胃肠道、血液和神经系统等局部脏器毒性症状。 |
| CRS实验室检测可增高的细胞因子有哪些？以哪几种最显著？ | IL-6、IL-2、IL-10、IL-8、IFN-γ、IL-1β、TNF-α和GM-CSF等，其中以IL-6、IL-10和IFN-γ的增高最为显著。 |
| CRS可检测到的类似HLH/MAS的异常指标有哪些？ | 血清铁蛋白、转氨酶、LDH和甘油三酯水平增高及低纤维蛋白原血症等。 |
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| 心动过速、低血压、心律失常、心脏射血分数降低、心搏骤停等。 |
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| 转氨酶升高、高胆红素、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、结肠炎等。 |
| 血细胞减少、PT延长、APTT延长、D-二聚体增加、低纤维蛋白原血症等。 |
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| CAR-T输注后3周内出现哪些症状应考虑可能发生CRS？ | 体温≥38℃；低血压（收缩压<90mmHg）；低氧血症（动脉血氧饱和度<90%）；脏器毒性反应。 |
| TLS常发生高尿酸、高钾、高磷及低钙血症等代谢异常，在CRS早期并不多见；在CAR-T输注后监测血电解质、尿酸及尿量变化有助于诊断TLS。 |
| 败血症患者发生感染时间通常在CAR-T输注后第6天左右；大多数重症感染患者血清IL-6和IL-10增高明显，而IFN-γ增高不常见，与CRS不同；微生物学培养及抗体检测有助于诊断。 |
| 主要对免疫治疗所致CRS相关不良事件评估标准（NCI CTCAE 4.0）加以修正，以适用于T细胞治疗所致CRS的评估标准进行评定。 |
| 无危及生命的症状，只需对症治疗，如治疗发热、恶心、疲劳、头痛、肌痛等不适。 |
| 症状需要适度干预并缓解：需氧量<40%或低血压（仅需补液或1种低剂量升压药物）或2级器官毒性。 |
| 症状需要积极干预才能缓解：需氧量≥40%或低血压（需大剂量或多种升压药物）或3级器官毒性或4级转氨酶升高。 |
| 危及生命的症状：需要机械通气或4级器官毒性（不包括转氨酶升高）。 |
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| 感染/脓毒症、肿瘤进展（含TLS）、心力衰竭、肺血栓栓塞、过敏反应、HLH/MAS或其他病变。 |
| 外周血培养和基于临床表现选择的其他检查，如痰液染色和培养、鼻拭子行病毒PCR、其他血清和尿液的细菌/真菌/病毒感染检测等；未获结果前通常需开始经验性抗生素治疗。 |
| 通过临床评估、BNP测量、超声心动图和（或）CT检查，区分由左心室功能不全、心包积液或心律失常引起的心力衰竭与其他CRS表现。 |
| 肺栓塞（PE）/深静脉血栓（DVT）哪些临床特征可能与CRS相似？ | 呼吸困难、缺氧、低血压、外周水肿、腿部肿胀或咯血；若有下肢或中心静脉导管DVT证据，或低氧血症与X线影像阴影范围不相符，应考虑到PE可能。 |
| 两者都有巨噬细胞和网状内皮系统活化；大多数中重度CRS患者的实验室特征符合HLH/MAS标准，但CRS患者不一定有肝大、脾大、淋巴结肿大或噬血现象的证据。 |
| 常在细胞输注后1周内出现，在细胞输注后1～2周达到最高峰。 |
| 常规心电监护（每2～4h记录生命体征），每天检测血常规及血细胞计数、出凝血常规、CRP、铁蛋白浓度和生化等；条件允许每2d检测IL-6、IL-10、IFN-γ等血清细胞因子浓度和流式检测外周血CD19 B细胞、CD3+T细胞比例。 |
| 基线期高肿瘤负荷、血小板减少及CAR-T细胞输注后3d内发热。 |
| 每天根据CARTOX-10评分评估患者神经系统功能2～3次。 |
| 可服用非甾体类解热镇痛药，首选对乙酰氨基酚片，并使用冰袋、冰帽及冰毯辅助降温；因糖皮质激素可能抑制CAR-T功能，发热时尽量避免使用。 |
| 因糖皮质激素可能会抑制CAR-T细胞功能。若使用各种退热措施后仍高热持续不退，应警惕CRS可能，对有高危因素患者应尽早使用IL-6拮抗剂或激素。 |
| 补充液体容量因人而异，评估毛细血管渗透及肺水肿风险，保持24h出入量平衡；快速补500～1000mL 0.9%生理盐水后收缩压仍<90mmHg，可考虑低剂量血管活性药物，去甲肾上腺素常为首选。 |
| 血流动力学不稳定及需血管活性药物的低血压患者应做哪些检查？ | 血肌钙蛋白、脑钠肽浓度测定和心电图检查；若低血压持续或反复，建议心脏彩超检查排除左心室功能不全。 |
| 最常见原因为肾脏血流灌注减少（血管舒张因子产生、心排血量下降、高热非显性失水），TLS和某些药物也可造成；处理：每天监测24h出入量、定期监测肾功能、按肾小球滤过率调整药物、尿量减少酌情用利尿剂、肾功能衰竭可行血液透析。 |
| 避免使用可能加重肝功能损伤的药物或调整剂量；因以胆汁淤积型肝损伤为主，使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸或熊去氧胆酸等保肝药物。 |
| 40%～80%患者出现PT延长、APTT延长、D-二聚体增加、低纤维蛋白原血症；可输注新鲜冰冻血浆及补充白蛋白；纤维蛋白原<1.0g/L时可输注冷沉淀。若低纤维蛋白原血症难纠正或进行性恶化，需警惕HLH/MAS（铁蛋白峰值>10000ng/mL则高度怀疑）。 |
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| 重组人源化抗人IL-6受体单克隆抗体，常用于风湿免疫病；因在CAR-T临床试验中可有效减轻或消除CRS毒性症状，FDA批准用于CAR-T输注后CRS。 |
| 对CAR-T细胞体内扩增及长期疗效无明显影响；建议发生3级CRS或发生2级CRS的老年患者或合并其他疾病患者尽早使用，目的是避免发生危及生命的4～5级CRS。 |
| 起始剂量通常为8mg/kg，输注时间为1h，最大剂量不超过800mg。 |
| 需排除其他引起临床症状恶化的原因（如TLS、败血症、肾上腺功能不全等）；在有效提供血流动力学及呼吸支持以外，可第二次使用托珠单抗或其他免疫抑制剂治疗。 |
| 因激素可能影响CAR-T细胞功能及体内有效存续，目前糖皮质激素仅用于托珠单抗无法改善的CRS。 |
| 司妥昔单抗或依那西普等；若仍无好转可考虑抗T细胞治疗，如环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白或阿仑单抗。 |
| 防止CRS造成危及生命的毒性反应，同时维持免疫治疗的抗肿瘤作用。 |
| 轻度CRS一般指发热且伴或不伴相关轻度表现；建议采用抗组胺药、退热药、静脉补液对症治疗并密切监测，相比大剂量糖皮质激素、托珠单抗或中断原治疗，对症治疗能更好平衡获益与毒性。若进展或恶化，作为重度CRS按具体诱因治疗。 |
| 包括3级、4级及部分2级患者；分级基于治疗所需干预措施而非特定实验室指标，因此2级和3级之间会有部分重合。 |
| 建议最初使用托珠单抗联合糖皮质激素，而非单用其中一种；联合治疗能更快速、完全地控制CRS。 |
| 一些专家考虑到糖皮质激素可能消耗或消除输注的CAR-T细胞，更倾向初始采用托珠单抗单药治疗。 |
| 静脉输注，持续时间1h；体重<30kg为12mg/kg，体重≥30kg为8mg/kg，总剂量不应超过800mg。托珠单抗总剂量不应超过4剂。 |
| 氢化可的松100mg（每8h 1次）或地塞米松10mg（每天最多4次）或甲泼尼龙1mg/（kg·d），直到CRS改善。 |
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