11. 概述与临床表现

问题11.1 慢性髓系白血病（CML）的定义是什么？

CML又称慢性粒细胞白血病，俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到 Ph 染色体和/或 BCR::ABL1 融合基因。病程发展缓慢，多数脾大。CML 自然病程分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP/BC）。

问题11.2 CML 的发病情况如何？

CML在我国年发病率为 (0.39~0.55)/10 万。在各年龄组均可发病，国内中位发病年龄 45~50 岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。患者可因健康检查或因其他疾病就医时发现血象异常或脾大而被确诊。

问题11.3 CML 慢性期（CP）的临床表现是什么？

CP一般持续 1~4 年。患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉有左上腹坠胀感。常以脾大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。明显肝大者较少见。部分患者胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。

12. 实验室检查

问题12.1 CML 慢性期（CP）的血象特点是什么？

白细胞数明显增高，常超过20×10^9/L，可达 100×10^9/L 以上，血涂片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞小于 10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数患者增多；晚期血小板逐渐减少，并出现贫血。

问题12.2 CML 的中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）有什么特点？

活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP 活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。

问题12.3 CML 慢性期（CP）的骨髓象特点是什么？

骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞小于10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见戈谢（Gaucher）细胞。

问题12.4 CML 特征性的细胞遗传学和分子生物学改变是什么？

95%以上的 CML 细胞中出现 Ph 染色体（小的 22 号染色体），显带分析为 t(9;22)(q34;q11)。9 号染色体长臂上 ABL1 原癌基因易位至 22 号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR），形成 BCR::ABL1 融合基因。其编码的蛋白主要为 P210，P210 具有酪氨酸激酶活性。Ph 染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。不足 5% 的 CML 有 BCR::ABL1 融合基因阳性而 Ph 染色体阴性。

问题12.5 CML 的血液生化检查有何特点？

血清及尿中尿酸浓度增高。血清LDH 增高。

13. 疾病分期

问题13.1 CML 加速期（AP）的诊断标准是什么？

AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；原来治疗有效的药物包括 TKI 无效。实验室方面表现为：外周血或骨髓原始细胞大于等于 10%；外周血嗜碱性粒细胞大于 20%；不明原因的血小板进行性减少或增加；Ph 染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常，如 +8、双 Ph 染色体、17 号染色体长臂的等臂 [i(17q)] 等。

问题13.2 CML 急变期（BC）的诊断标准是什么？

为CML 的终末期，临床与 AL 类似。多数发展为急性髓系白血病，少数发展为急性淋巴细胞白血病或急性单核细胞白血病，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞大于 20% 或出现髓外原始细胞浸润。

14. 诊断与鉴别诊断

问题14.1 CML 的诊断标准是什么？

凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性和/或 BCR::ABL1 融合基因阳性即可作出诊断。Ph 染色体尚可见于 1% AML、5% 儿童 ALL 及 25% 成人 ALL，应注意鉴别。不具有 Ph 染色体和 BCR::ABL1 融合基因而临床特征类似于 CML 的疾病，归入骨髓增生异常性肿瘤/骨髓增殖性肿瘤。

问题14.2 CML 需与其他原因引起的脾大鉴别，要点是什么？

血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML 的典型改变。Ph 染色体及 BCR::ABL1 融合基因均阴性。

问题14.3 CML 需与类白血病反应鉴别，要点是什么？

类白血病反应常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph 染色体及 BCR::ABL1 融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。

问题14.4 CML 需与骨髓纤维化鉴别，要点是什么？

原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML 混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比 CML 少，多不超过 30×10^9/L。NAP 阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph 染色体及 BCR::ABL1 融合基因阴性。患者可存在 JAK2 V617F、CALR、MPL 基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

15. 治疗

问题15.1 CML 的治疗原则是什么？

CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期（统称进展期）则预后不良。

问题15.2 CML 慢性期高白细胞血症的紧急处理是什么？

须并用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有白细胞淤滞症表现的CP 患者，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选 TKI 药物治疗。

问题15.3 第一代TKI 甲磺酸伊马替尼（IM）的作用机制是什么？

IM为 2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断 ATP 在 ABL1 激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制 BCR::ABL1 阳性细胞的增殖。

问题15.4 甲磺酸伊马替尼治疗CML 的疗效如何？

IM治疗 CML 患者完全细胞遗传学缓解率 92%，10 年总体生存率（OS）可达 84%。IM 耐药与基因点突变、BCR::ABL1 基因扩增和表达增加、P 糖蛋白过度表达有关，随意减停药物容易产生 BCR::ABL1 激酶区的突变，发生继发性耐药。

问题15.5 第二代、第三代TKI 有哪些？

第二代TKI 如尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib）治疗 CML 能更快速获得深层分子学反应（DMR），逐渐成为 CML 一线治疗方案的可选药物。第三代 TKI 如奥雷巴替尼（Olverembatinib）等可以克服 ABL1 激酶区 T315I 突变，为该类患者治疗提供了新的选择。

问题15.6 TKI 治疗期间如何进行疗效监测？

TKI治疗期间可发生白细胞、血小板减少和贫血的血液学毒性，以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。在开始 TKI 治疗后的第 3、6、12、18 个月及其后均须规范进行疗效监测，对判定为治疗失败的患者须进行 ABL1 激酶区基因突变检查，并根据突变形式以及患者对药物的反应更换 TKI，或考虑造血干细胞移植。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。

问题15.7 CML 完全血液学反应（CHR）的定义是什么？

血小板小于450×10^9/L，白细胞小于 10×10^9/L，外周血中无幼稚粒细胞，脾脏无法触及。

问题15.8 CML 细胞遗传学反应的分级标准是什么？

1.完全细胞遗传学反应（CCyR）：Ph+ 细胞为 0%。

2.部分细胞遗传学反应（PCyR）：Ph+ 细胞为 1%~35%。

3.次要细胞遗传学反应（mCyR）：Ph+ 细胞为 36%~65%。

4.微小细胞遗传学反应（miniCyR）：Ph+ 细胞为 66%~95%。

5.无细胞遗传学反应：Ph+ 细胞大于 95%。

问题15.9 CML 主要分子学反应（MMR）的定义是什么？

BCR::ABL1（IS）小于等于0.1%。

问题15.10 CML 深层分子学反应（DMR）的分级标准是什么？

BCR::ABL1（IS）小于等于0.01% 为 MR4.0，小于等于 0.0032% 为 MR4.5，小于等于 0.001% 为 MR5.0。

问题15.11 什么是无治疗缓解（TFR）？

对于已经达到稳定DMR 至少 2 年的 CML CP 患者，停用 TKI，无治疗缓解（TFR）可视为新的目标。

问题15.12 CML 治疗中干扰素-α 的应用场景是什么？

干扰素-α（IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI 和 allo-HSCT 的患者及妊娠期患者。TKI 具有生殖毒性，所以不易透过血胎盘屏障的 IFN-α 常作为各期妊娠患者的安全选择。

问题15.13 CML 治疗中其他药物治疗有哪些？

包括羟基脲（HU），为细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。单独应用HU 目前限于高龄、具有合并症、TKI 和 IFN-α 均不耐受的患者，以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。其他药物包括 Ara-C、高三尖杉酯碱（HHT）、砷剂、白消安等。

问题15.14 CML 治疗中 allo-HSCT 的适应证是什么？

allo-HSCT依然是 CML 治疗的重要手段，适用于至少两种 TKI 不耐受或耐药以及加速期、急变期患者。移植前为进展期的患者移植后可考虑采用预防性 TKI 治疗。

问题15.15 进展期CML（AP/BC）的治疗是什么？

AP和 BC 统称为 CML 的进展期。CML 进入进展期之后，需要评估患者的细胞遗传学、分子学 BCR::ABL1 水平以及 BCR::ABL1 激酶区的突变。

1.AP 患者：如果既往未使用过 TKI 治疗，可以采用加量的一代或者二代 TKI（IM 600~800mg/d 或尼洛替尼 800mg/d 或达沙替尼 140mg/d）使患者回到 CP，如未达最佳疗效，应立即行 allo-HSCT 治疗。

2.BC 患者：明确急变类型后，可以在加量的 TKI 基础上，加以联合化疗方案使患者回到 CP，而后立即行 allo-HSCT 治疗。

allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行单倍型相合亲缘供体移植。移植后须辅以 TKI 治疗以减少复发，必要时行预防性供体淋巴细胞输注以增加移植物抗白血病效应。移植后复发可以用供体淋巴细胞输注±TKI 治疗以求再缓解。

16. 预后

问题16.1 进展期CML 的总体预后如何？

进展期CML 总体预后不佳，TKI 可以改善移植预后。有报道 TKI 联合 allo-HSCT 治疗进展期 CML，3 年 OS 达 59%。

问题16.2 影响CML 预后的因素有哪些？

包括患者初诊时的风险评估（年龄，脾脏大小，外周血血小板计数，外周血原始细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞分类百分数等）、疾病治疗的方式（对TKI 的耐受性）、病情的演变。TKI 作为一线治疗药物应用以来，CML 患者生存期显著延长，10 年生存率达 85%~90%。