白血病性非淋巴结性套细胞淋巴瘤和原位套细胞淋巴瘤由于病情进展缓慢且不可治愈，参照惰性淋巴瘤的治疗原则，可以暂不需要马上开始治疗，只有在有治疗指征，如患者有症状或病情快速进展、肿瘤负荷非常大等时才需要治疗。
对于需要治疗的初治患者，Ⅰ期的患者（罕见）可以考虑局部放疗或免疫化疗联合局部放疗。而对于Ⅱ期伴有大包块及Ⅲ~Ⅳ期患者，有条件先检测有无TP53基因突变。伴TP53基因突变患者，目前尚缺乏能够显著改善长期预后的标准治疗方案，即使接受移植预后仍较差，因此首选推荐参加临床试验。如果没有临床试验，可以尝试泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉。TP53基因野生型患者，根据患者的年龄（通常以65岁为界）及体力状况等将患者分为可移植组和不可移植组，再给予相应的诱导治疗。
对于不可移植组患者，常规推荐的方案为利妥昔单抗联合化疗，如R-CHOP、R-苯达莫司汀（RB）和VR-CAP等方案。Rummel等研究发现，RB组较R-CHOP组的病情进展率低，且血液学毒性及脱发更少。在另一项随机对照研究中，硼替佐米联合R-CAP组较R-CHOP组PFS中位数明显延长，但须注意其血液学毒性和神经毒性。另外，SHINE研究显示RB+伊布替尼组与RB组比较，PFS显著延长，但需要注意伊布替尼的加入带来了更多的不良反应；ECHO研究显示RB+阿可替尼组与RB组比较，PFS也显著延长。还有一些研究尝试将共价BTK抑制剂与利妥昔单抗联合治疗不可移植患者也获得了不错的疗效，但目前仍缺乏随机对照临床研究结果。
对于可以移植的患者，推荐在诱导治疗达到缓解后行自体造血干细胞移植巩固。而移植前选择什么诱导化疗方案到目前为止仍然未达到统一。但数个研究都提示诱导方案使用含有大剂量阿糖胞苷的方案可能更好，如R-CHOP与R-DHAP交替、R-大剂量CHOP与大剂量阿糖胞苷交替或RB与大剂量阿糖胞苷交替。最新的TRIANGLE研究针对可移植患者将伊布替尼加入一线诱导化疗及维持治疗中，结果显示一线加入伊布替尼后未行移植患者组的生存不差于标准治疗组即诱导化疗后移植巩固组。由于苯达莫司汀可能会影响自体造血干细胞采集，准备一线选择自体干细胞移植的时候要注意。对于一线治疗达到缓解的患者，无论能否行自体造血干细胞移植，均可以考虑利妥昔单抗维持治疗。