慢性淋巴细胞白血病（CLL）

17. 概述与临床表现

问题17.1 慢性淋巴细胞白血病（CLL）的定义是什么？

CLL是一种进展缓慢的成熟 B 淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性 B 淋巴细胞为特征。CLL 细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。CLL 均起源于成熟 B 细胞，病因及发病机制尚未完全明确。本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。

问题17.2 CLL 的临床表现是什么？

本病好发于老年人群，男性患者多见。起病缓慢，诊断时多无自觉症状，超过半数患者在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。

约60%~80% 的患者存在淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。肿大淋巴结一般为无痛性，质韧、无粘连，随病程进展可逐渐增大或融合。CT 扫描可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。半数以上患者有轻至中度的脾大，肝大多为轻度，胸骨压痛少见。

晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常并发感染。由于免疫功能失调，约10%~15% 的 CLL 患者可并发自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、原发免疫性血小板减少症（ITP）等。部分患者可转化为 Richter 综合征（CLL 转化为弥漫大 B 细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤等）。

18. 实验室检查

问题18.1 CLL 的血象特点是什么？

以淋巴细胞持续性增多为主要特征，外周血单克隆B 淋巴细胞绝对值通常大于等于 5×10^9/L。大多数患者的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。多数患者外周血涂片可见破碎细胞（涂抹细胞），少数患者细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider 细胞）。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。

问题18.2 CLL 的骨髓象特点是什么？

有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞大于等于40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。

问题18.3 CLL 的免疫表型特征是什么？

免疫表型检查是目前CLL 疾病诊断和疗效监测的重要手段，目前大多使用流式细胞仪进行检测。CLL 细胞具有单克隆性，呈现 B 细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白（SmIg）为弱阳性表达，多为 IgM 或 IgM 和 IgD 型，呈 κ 或 λ 单克隆轻链型；CD5、CD19、CD23 阳性；CD200 强阳性；CD20、CD22、CD11c 弱阳性；FMC7、CD79b 阴性或弱阳性；CD10、Cyclin D1 阴性。

可应用RMH 免疫标志积分进行鉴别，CLL 积分为 4~5 分，其他 B 细胞慢性淋巴增殖性疾病为 0~2 分。积分小于等于 3 分时建议应用 FISH 技术检测，除外套细胞淋巴瘤（MCL）等，并参考 CD200、CD43 的表达情况。另外，LEF1 在 CLL 阳性、MCL 阴性也有助于鉴别。

问题18.4 CLL 的细胞遗传学检查有何发现？

由于CLL 细胞有丝分裂较少，染色体异常检出率较低。间期 FISH 技术可检测到大于 80% 的患者存在染色体异常，如 13q14 缺失（50%）、12 号染色体三体（20%）、11q22-23 缺失、17p13 缺失和 6q 缺失等。接受免疫治疗及化疗的患者，单纯 13q14 缺失提示预后良好，12 号染色体三体和正常核型预后中等，17p13 及 11q22-23 缺失预后差。

问题18.5 CLL 的分子生物学检查有何发现？

约50%~60% 的 CLL 发生免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因体细胞突变，IGHV 突变的 CLL 患者生存期长，IGHV 无突变的 CLL 患者预后较差。约 5%~8% 的初诊 CLL 存在 TP53 基因突变（该基因位于 17p13），与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。此外近年来发现 CLL 中存在 SF3B1、NOTCH1、MYD88 等基因突变，可能与 CLL 发病和耐药相关。

19. 诊断与鉴别诊断

问题19.1 CLL 的诊断标准是什么？

1.外周血单克隆B 淋巴细胞（CD19+ 细胞）计数大于等于 5×10^9/L，且持续大于等于 3 个月（如具有典型的 CLL 免疫表型、形态学等特征，则时间长短对 CLL 的诊断意义不大）；B 淋巴细胞小于 5×10^9/L，如存在 CLL 细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断 CLL。

2.外周血涂片中特征性表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞小于等于55%。

3.典型的免疫表型特征：CD5、CD19、CD23、CD200、CD43 阳性，CD10、FMC7、CCDN 阴性，SmIg、CD20、CD79b 弱表达。

问题19.2 CLL 需与病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症鉴别，要点是什么？

淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。

问题19.3 CLL 需与其他 B 细胞慢性淋巴增殖性疾病鉴别，要点是什么？

侵犯骨髓的其他B 细胞慢性淋巴增殖性疾病（如滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤等）与 CLL 易混淆，前者除具有原发病病史外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与 CLL 不同。

问题19.4 CLL 需与毛细胞白血病（HCL）鉴别，要点是什么？

HCL多数为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，易于鉴别。但少数患者白细胞升高达 (10~30)×10^9/L。外周血及骨髓中可见"毛细胞"，即有纤毛状胞质突出物的 HCL 细胞，抗酒石酸酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5 阴性，高表达 CD25、CD11c、CD103 和 CD123，以及具有特征性的 BRAF V600E 突变。

20. 分期

问题20.1 CLL 的 Rai 分期标准是什么？

1.0 期：仅 MBC 大于等于 5×10^9/L。

2.Ⅰ期：MBC 大于等于 5×10^9/L 加淋巴结肿大。

3.Ⅱ期：MBC 大于等于 5×10^9/L 加肝和/或脾肿大，可伴或不伴淋巴结肿大。

4.Ⅲ期：MBC 大于等于 5×10^9/L 加 Hb 小于 110g/L，可伴或不伴淋巴结/肝/脾肿大。

5.Ⅳ期：MBC 大于等于 5×10^9/L 加 PLT 小于 100×10^9/L，可伴或不伴淋巴结/肝/脾肿大。

问题20.2 CLL 的 Binet 分期标准是什么？

1.A 期：MBC 大于等于 5×10^9/L，Hb 大于等于 100g/L，PLT 大于等于 100×10^9/L，小于 3 个淋巴区域受累。

2.B 期：MBC 大于等于 5×10^9/L，Hb 大于等于 100g/L，PLT 大于等于 100×10^9/L，大于等于 3 个淋巴区域受累。

3.C 期：MBC 大于等于 5×10^9/L，Hb 小于 100g/L 和/或 PLT 小于 100×10^9/L。

注：淋巴区域包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1 个区域）、肝和脾。MBC 为单克隆 B 淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期标准。

21. 治疗

问题21.1 CLL 何时建议开始治疗？

CLL为惰性白血病，回顾性研究结果表明过早治疗并不能延长患者生存期，目前认为早期（Rai 0~Ⅱ期或 Binet A 期）患者多无须治疗，定期观察随访。出现下列情况之一说明疾病处于活动状态，建议开始治疗。

1.疾病相关症状：包括6 个月内无其他原因出现体重减少大于等于 10%、极度疲劳、非感染性发热（超过 38℃）大于等于 2 周、盗汗。

2.脾大（肋下缘大于6cm）或进行性/症状性脾大。

3.淋巴结进行性肿大或最大直径大于10cm。

4.进行性外周血淋巴细胞增多，2 个月内增加大于 50%，或淋巴细胞倍增时间小于 6 个月；如初始淋巴细胞小于 30×10^9/L，不能单凭倍增时间作为治疗指征。

5.自身免疫性溶血性贫血和/或免疫性血小板减少症对皮质类固醇反应不佳。

6.骨髓进行性衰竭：贫血和/或血小板减少进行性加重。

7.CLL 导致的有症状的脏器功能异常（如皮肤、肾、肺、脊柱等）。

问题21.2 CLL 的分子靶向治疗有哪些？

CLL细胞内存在 BTK、PI3K、Syk 等多种分子信号通路异常激活，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗 CLL 的药物。目前针对 BTK 通路的特异性抑制剂伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿可替尼等已成为 CLL 的一线推荐用药。BCL-2 抑制剂维奈克拉也已经应用于 CLL 患者的一线和挽救治疗，特别是具有 TP53 突变、17p- 等不良遗传学特征的 CLL 患者。

问题21.3 CLL 治疗中烷化剂有哪些？

1.苯丁酸氮芥（CLB）：对初治 CLL 单药治疗反应率 50%~60%，但 CR 率不足 10%，目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的患者。

2.环磷酰胺：疗效与CLB 相当，组成 COP 或 CHOP 方案并不优于单药。

3.苯达莫司汀（bendamustine）：一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗 CLL，在初治或复发难治性患者，均显示了较高的治疗反应率和 CR 率。

问题21.4 CLL 治疗中嘌呤类似物有哪些？

氟达拉滨（Flu）总反应率约60%~80%，CR 率达 20%~30%，中位缓解期约是 CLB 的 2 倍，但二者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用 Flu 仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如 Flu 联合环磷酰胺（FC 方案），优于单用 Flu，能有效延长初治 CLL 的无进展生存期，也可用于治疗难治复发 CLL。

问题21.5 CLL 治疗中糖皮质激素的应用是什么？

主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL，尤其是 17p 缺失患者有较高的治疗反应率。

问题21.6 CLL 的免疫治疗有哪些？

利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20 单克隆抗体，对于表达 CD20 的 CLL 细胞有显著的治疗作用，但因 CLL 细胞表面 CD20 表达较少、血浆中存在可溶性 CD20 分子，利妥昔单抗在 CLL 患者体内清除过快，须加大剂量或密度才能有效。新型人源化抗 CD20 单克隆抗体奥妥珠单抗相较于利妥昔单抗更优，也应用于 CLL 的一线治疗中。抗 CD20 单克隆抗体联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应，提高患者治疗的总体反应率和生存率。

问题21.7 CLL 治疗中造血干细胞移植的应用是什么？

大多数CLL 患者无须将造血干细胞移植作为一线治疗方案，但是对高危或复发难治患者可作为二线治疗方案。allo-HSCT 可使部分患者长期存活甚至治愈。

问题21.8 CLL 并发症的治疗是什么？

因低γ 球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL 患者极易感染，甚至导致患者死亡，因此应积极治疗和预防。反复感染或严重低 γ 球蛋白血症患者可静脉输注免疫球蛋白。并发 AIHA 或 ITP 者可用糖皮质激素治疗。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗缓解症状。

22. 预后

问题22.1 CLL 的预后如何？

CLL是一种高度异质性疾病，从终身无须治疗到疾病短期快速进展，病程长短不一。CLL 患者多死于骨髓衰竭导致的严重感染、贫血和出血。CLL 临床可发生转化，如 Richter 综合征等。近年来 CLL 的治疗发展迅速，单克隆抗体联合化疗的免疫化学治疗模式显著提高患者的治疗反应率和生存率，而针对 B 细胞信号通路的特异性抑制剂和嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法等新型治疗方法有望进一步提高临床疗效。