朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种罕见的组织细胞肿瘤。成人LCH的确切发病率尚未确定，预估成人发病率为（1～2）/100万[1]。2018年LCH被收录于国家卫生健康委员会发布的《第一批罕见病目录》。随着国内外对LCH的发病机制、诊断和治疗深入研究并取得较大进展，为了规范该病的诊断与治疗，国内相关专家制定了本共识。
一、LCH的病因和发病机制
LCH是以丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路激活为主要分子特征的克隆性血液系统肿瘤、组织细胞肿瘤。MAPK通路的过度激活增强了髓系前体细胞向髓系谱系的分化，从而造成对细胞凋亡的抵抗以及协调组织免疫反应的能力异常，最终导致病理性树突状细胞的积累以及LCH病变的形成和进展[2]。在LCH中，约50%患者存在着BRAFV600E突变。除BRAFV600E外，还存在其他类型的BRAF突变、MAP2K1基因突变或MAPK信号通路中其他基因突变[3]。
二、LCH临床表现
LCH是一种可累及全年龄段以及全身多系统的异质性疾病。主要受累器官包括骨骼、肺、垂体等。临床表现多样化，容易漏诊和误诊。
骨： LCH最常见的受累器官，约80%的LCH患者存在骨病变，其中一半患者的病变是单系统单病灶。最常见的骨受累部位是颅骨，其次是脊柱、四肢、骨盆和肋骨[4]。主要表现为溶骨性改变。
肺： 约40%的LCH患者可出现肺受累，表现为咳嗽、呼吸困难、胸痛以及气胸。
中枢神经系统： 可表现为垂体柄、下丘脑或松果体的局灶性肿块病变，垂体受累最为常见。约20%的LCH患者存在垂体前叶功能障碍，最常见的表现是中枢性尿崩症。脑实质的浸润罕见，常见于小脑或脑干，导致共济失调和构音障碍。神经退行性LCH在儿童患者中较为常见，成人罕见，常表现为进行性小脑共济失调伴或不伴痉挛性四肢瘫痪、认知障碍等[5]。
皮肤： 皮肤受累占20%～40%，多见于多系统受累。最常见的表现为红色斑丘疹，可有鳞屑和结痂，多位于胸部、背部、腹部、四肢、头皮、腹股沟、耳道，也可累及口腔、生殖器或肛周黏膜，易被误诊为尖锐湿疣等疾病。
淋巴结： 10%～40%的LCH患者可有淋巴结累及，但是单纯的淋巴结LCH少见。
肝、脾： 约20%的患者累及肝，早期可表现为肝肿大、肝占位或轻度胆汁淤积；晚期可出现硬化性胆管炎样改变，表现为重度胆汁淤积，实验室表现为碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶升高[6]，晚期会出现胆红素升高，也可迅速发展为终末期肝功能衰竭。10%～15%的患者累及脾[7]。
骨髓： LCH可累及骨髓[7]，表现为血细胞减少。
甲状腺： 约10%的LCH患者累及甲状腺，临床常表现为甲状腺肿大和结节，伴有甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退。
其他： 消化道受累罕见，患者表现为腹胀、反酸、腹泻、恶心、呕吐等。
三、LCH诊断
（一）影像学检查
PET-CT对全身病变高度敏感，在检测活动性LCH部位方面优于其他成像方法。推荐使用18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET-CT（从颅顶到足底全面检查）以确定器官或系统累及情况。
PET-CT对骨病变的检测要优于CT和MRI等其他影像学方法，LCH骨病变的18F-FDG PET-CT表现为伴有高摄取的溶骨性改变。若PET-CT不可及，也可行骨扫描进行骨病变筛查或评价。
垂体病变推荐垂体增强MRI评估，T2加权的脑部MRI是神经退行性LCH的最佳选择。
肺评价首选高分辨率CT。LCH影像学常表现为囊性病变和结节，其次为气胸、磨玻璃样改变、肺气肿等。应行肺功能检查评估通气和弥散功能。
磁共振胰胆管成像（MRCP）和肝区动态MRI可显示肝内胆管不规则，如果出现肝功能尤其是胆管酶异常，推荐用其评价肝和胆管受累。
腹部和颈部超声可评估肝和甲状腺受累，超声心动图推荐用于筛查肺动脉高压。
综上，成人LCH患者的基线影像学检查至少应包括：全身PET-CT、垂体增强MRI、胸部高分辨率CT、肺功能检查（通气/弥散功能）。
（二）实验室检查
实验室检查应包括全血细胞计数、肝肾功能、凝血功能检查、尿常规、甲状腺功能、C反应蛋白、红细胞沉降率、炎症因子。中枢性尿崩症患者需完善禁水-加压素试验。有临床症状表现或脑部MRI提示垂体受累的患者需完善促卵泡激素（FSH）/促黄体生成素（LH）、催乳素、睾酮（男性）和雌二醇（女性）等检查，可疑生长激素缺乏患者需完善类胰岛素生长因子1（IGF-1）测定。若患者外周血细胞计数异常，需进行骨髓涂片和活检，以明确有无骨髓受累或是否合并其他血液病。
（三）病理学检查
LCH确诊依赖于病变组织的组织病理学检查。LCH的主要病理形态学特点是：肿瘤细胞体积大（长径为10～25 μm）、单核、圆形或卵圆形；细胞核不规则、核沟明显、染色质细腻，典型的细胞核呈咖啡豆状、肾形[3,8-9]，核异型性小，分裂象可见但无病理性核分裂；胞质中等嗜酸。背景可见丰富的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、纤维母细胞和多核巨细胞[7,9]，偶见坏死。在肺LCH中，肿瘤细胞优先位于并破坏远端细支气管壁。在皮肤病变中，LCH的肿瘤细胞与反应性朗格汉斯细胞的区别在于前者细胞核更大、片状集合累及表皮以及缺乏树突状突起。
LCH免疫组织化学特点为肿瘤细胞表达CD1a、S-100、Langerin（CD207）和CD68，其中CD1a和Langerin（CD207）阳性[9]是确诊LCH的标准之一，具有高度的诊断敏感性和特异性。S-100蛋白也可能呈阳性，其灵敏度高但特异度差，需要结合病理形态学和其他标志物综合评判。
对于BRAFV600E突变检测，可以采用病理组织的BRAF-V600E（VE1）染色或采用BRAF-V600E等位基因特异性聚合酶链反应（PCR）进行检测。另外，也建议采用病理组织的NGS或RNA测序对BRAF野生型患者进行包括MAPK通路中其他基因（即ARAF、NRAS、KRAS、MAP2K1、PIK3CA）的突变或融合基因检测。
四、鉴别诊断
LCH的鉴别诊断主要包括与其他组织细胞疾病，如埃尔德海姆-切斯特病（ECD）、罗道病（RDD）、未定型细胞组织细胞增多症（ICH）和朗格汉斯细胞肉瘤（LCS）的鉴别；以及与引起类似器官损害的相关性疾病的鉴别诊断。
ECD： 病理形态学表现为黄色肉芽肿性炎症和不同程度的纤维化[10]，免疫表型特征为CD163、CD14、XIIIa因子、Fascin阳性，CD1a、Langerin阴性。ECD通常S100阴性。
RDD： 病理形态学表现为细胞核圆或卵圆形，染色质开放，明显的中央核仁，大量苍白的嗜酸性细胞质伴弥散（完整的炎症细胞被吞噬）[11]，免疫表型特征为CD163、CD14、XIIIa因子、Fascin阳性，CD1a、Langerin阴性，S100、OCT2阳性。
混合型组织细胞增生症： LCH合并幼年性黄色肉芽肿，RDD和（或）ECD可同时存在于同一活检中，或涉及同一患者的不同部位。国内一项回顾性研究[12]显示LCH和ECD混合型组织细胞增多症发生率约3%，通常是ECD继发于LCH或与LCH同时检出，但不会早于LCH发生。LCH与RDD的混合型较常见于年轻患者，多累及淋巴结。
ICH： ICH与LCH有相似的免疫表型，CD1a阳性，但缺乏Langerin（CD207）表达，主要累及皮肤。ETV3-NCOA2易位是常见的驱动突变。
LCS： LCS具有更为明显的恶性细胞学特征，如核异型性、核分裂象多见等。
肿瘤或累及部位其他疾病： 由于LCH经常表现为溶骨性病变，鉴别诊断可能包括多发性骨髓瘤和其他肿瘤骨转移。皮肤受累可能被误认为脂溢性皮炎、湿疹、牛皮癣、念珠菌感染和扁平苔藓。孤立性肺LCH的鉴别诊断还包括过敏性肺炎、间质性肺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病和结节病。
五、LCH分类
基于病变部位、受累部位的数量（单系统或多系统/单病灶或多病灶）以及是否累及危险器官（骨髓、肝或脾）将LCH分为：
1.单系统单病灶LCH：仅有单一系统或单一病灶受累。
2.单系统多病灶LCH：单个器官或系统超过1个病灶。
3.多系统LCH：指2个及以上器官或系统受累。多系统LCH患者还可根据是否合并肝、脾、骨髓受累分为有危险脏器受累和无危险脏器受累。
六、LCH治疗
依据LCH的临床分型，基于疾病的部位和程度进行治疗选择。
（一）单系统单病灶LCH治疗
对于孤立性骨病变的患者，可先不予治疗，每3个月评估，根据评估情况继续观察或局部治疗或全身治疗。局部治疗包括病变刮除、病灶切除和局部病灶放疗。孤立性骨病变合并其他部位受累或多灶性骨病变但症状轻微的患者可考虑使用地舒单抗[13]。大多数孤立性皮肤病变的患者可自行消退。患有孤立性肺LCH的成年吸烟患者需要严格戒烟。有症状和（或）肺部病变进展的LCH患者以及戒烟后疾病持续存在的患者，可以考虑全身治疗。
（二）单系统多病灶LCH或多系统LCH治疗
单系统多病灶LCH或多系统LCH首选全身治疗。
1.初治LCH：
（1）化疗：推荐使用阿糖胞苷或以阿糖胞苷为基础的方案如联合甲氨蝶呤、克拉屈滨、参考儿童VP（长春碱类+泼尼松）方案。具体用药如下。
阿糖胞苷方案： 阿糖胞苷（100 mg/m²，第1～5天），35 d为1个周期。中国一项前瞻性单中心II期研究[14]采用单药阿糖胞苷（100 mg/m²，第1～5天；35 d为1个周期）治疗成人初治多系统或单系统多病灶LCH（61例，其中19.7%患者累及危险脏器），总缓解率（ORR）为93.4%，中位随访30个月时复发率为34.4%。预估3年总生存（OS）率和无事件生存（EFS）率分别为100%和58.5%。
阿糖胞苷联合甲氨蝶呤方案： 阿糖胞苷（100 mg/m²，第1～5天）联合甲氨蝶呤（1 g/m²，第1天），35 d为1个周期。中国一项前瞻性单中心II期试验[15]，采用阿糖胞苷（100 mg/m²，第1～5天）联合甲氨蝶呤（1 g/m²，第1天）治疗成人初治多系统或单系统多病灶LCH（83例），ORR为87.9%，3年OS率和EFS率分别为97.7%和68.0%。
克拉屈滨方案： 克拉屈滨（5 mg/m²，第1～5天），28 d为1个周期。一项前瞻性II期研究[16]对13例成人LCH患者（77%为多系统受累）使用克拉屈滨（0.14 mg/kg，第1～5天），ORR为75%，中位随访时间为33个月；另一项回顾性研究[17]对38例成人LCH患者（82%为多系统受累）使用克拉屈滨（0.14 mg/kg，第1～5天或5 mg/m²，第1～5天），ORR为79%，5年OS率和无进展生存（PFS）率分别为75%和58%。
VP方案： VP方案是儿童LCH的首选化疗方案，但在成人患者中并没有观察到同等疗效。在一项成人骨累及LCH的单中心回顾性研究中[18]，19例接受VP方案治疗的患者中，84%的患者在1年内无疗效反应或出现复发。
以上方案推荐6～12个治疗周期。
（2）靶向治疗：
BRAFV600E突变阳性患者： 首选加入临床研究。或采用BRAF抑制剂，如维莫非尼480 mg，每日2次或达拉非尼150 mg，每日2次。II期VE-BASKET研究[19]纳入BRAFV600E突变的LCH（4例）和ECD（22例）成人患者（其中65%患者既往接受过系统治疗），接受维莫非尼治疗后客观缓解率为61.5%，2年OS率和PFS率分别为96%和86%。中位PFS期和OS期均未达到。一项回顾性研究显示，3例成人LCH患者使用达拉非尼后均有效[20]。