一、治疗总体原则与框架

ALL的治疗是多药联合、分阶段、长疗程、按危险度分层的系统治疗。患者一经确诊应尽快开始治疗，根据疾病分型采用合适方案，治疗分为诱导治疗（部分需预治疗）、缓解后巩固强化治疗、维持治疗等阶段，同时需重视髓外白血病（主要是中枢神经系统白血病CNSL）的预防和治疗。

治疗前须完成危险度分组：成人ALL采用MICM诊断模式和WHO 2016分型，并按危险度分组实施分层规范治疗，完全缓解率可达70%～90%，但3～5年无病生存率仅30%～60%。

二、诱导缓解治疗

治疗原则（按年龄分层）

1.＜40岁（含AYA青少年和年轻成人）：①临床试验；②儿童特点联合化疗方案（优先选择）；③多药联合化疗方案。

2.≥40岁且＜60岁：可入组临床试验，或采用多药联合化疗。

3.≥60岁：可入组临床试验、多药化疗（不强调门冬酰胺酶）或糖皮质激素诱导。

具体方案

1.基础方案：以4周方案为基础，至少给予以长春新碱（VCR，或长春地辛）+ 蒽环/蒽醌类 + 糖皮质激素（VDP）为基础的方案。

2.推荐VDCLP方案：VDP联合CTX和门冬酰胺酶（L-Asp）。

3.Hyper-CVAD方案：可作为替代选择。

4.CD20阳性患者可联合抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）。

5.NCCN推荐的其他多药方案：CALGB 8811（Larson方案，5药诱导含长春新碱、柔红霉素、泼尼松、L-门冬酰胺酶、环磷酰胺）；GRAALL-2005；BFM强化方案；MRC UKALLXII/ECOG E2993；DFCI儿童方案等。

蒽环/蒽醌类参考剂量：

1.DNR 30～45 mg/(m²·d)×2～3 d

2.IDA 6～10 mg/(m²·d)×2～3 d

3.米托蒽醌6～10 mg/(m²·d)×2～3 d

4.CTX单次剂量较大（>1 g）时予美司钠解救

预治疗（预防肿瘤溶解综合征）

适用对象为WBC≥50×10⁹/L、或肝脾淋巴结明显肿大、或有肿瘤溶解特征者；予糖皮质激素（泼尼松、地塞米松等）口服或静脉，连续3～5天，可与CTX联合（每天200 mg/m²，静滴，连续3～5天）。

疗效判断

诱导第14天复查骨髓，据情况调整第3周治疗；第28（±7）天判断疗效，未达CR者进入挽救治疗。

三、缓解后巩固强化治疗

治疗原则（按年龄和高危因素分层）

1.＜40岁：①继续多药联合化疗（尤其MRD阴性者）；②allo-HSCT（尤其MRD阳性、高白细胞计数、伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL、T-ALL）。

2.≥40岁且＜60岁：①继续多药联合化疗（尤其MRD阴性者）；②高危情形考虑allo-HSCT；≥60岁或不适合强烈治疗者可考虑继续化疗。

具体方案

一般给予多疗程治疗，药物组合包括诱导用药物（长春碱类、蒽环类、糖皮质激素）、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、6-巯嘌呤（6-MP）、门冬酰胺酶等。可为1～2个疗程再诱导方案+ 2～4个疗程HD-MTX、Ara-C、L-Asp方案；缓解后6个月左右参考诱导方案再诱导强化一次。

1.HD-MTX：MTX 1～3.0 g/m²（T-ALL可用到5 g/m²）；应争取血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙解救，至血清MTX浓度<0.1 μmol/L（或低于0.25 μmol/L）时可停止解救。

2.Ara-C方案：标准剂量、分段应用（如CTX+Ara-C+6-MP）或中大剂量Ara-C为基础。

3.可继续含L-Asp方案（大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酶）。

4.强调参考儿童ALL方案设计，重视非骨髓抑制性药物（糖皮质激素、长春碱类、L-Asp）的应用。

NCCN的巩固策略

诱导达CR后应评估MRD：MRD阴性者继续多药化疗巩固+维持；MRD阳性者建议使用贝林妥欧单抗（B-ALL）±TKI清除残留后桥接allo-HSCT，或直接行allo-HSCT。巩固治疗中，CD20阳性联合利妥昔单抗；与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用。

四、维持治疗

1.基本方案：6-MP 60～75 mg/m² 每日1次；MTX 15～20 mg/m² 每周1次。

2.6-MP晚上用药效果较好，可用硫鸟嘌呤（6-TG）替代；监测血常规和肝功能调整剂量。

3.维持治疗可单独连续使用，也可与强化巩固方案交替序贯进行。

4.自取得CR后总治疗周期至少2年，维持期间尽量每3～6个月复查1次。

5.NCCN维持方案：每周甲氨蝶呤 + 每日6-MP + 每月长春新碱/泼尼松冲击治疗；或贝林妥欧单抗与POMP交替使用。

6.接受6-MP维持者应检测TPMT基因多态性，尤其是出现严重骨髓毒性者。

儿童ALL疗程参考：低危组男女孩均2年，中危组女孩2年、男孩2.5年，高危组男女孩均2.5年（具体方案为6-MP+MTX，及6-MP+MTX/VD方案）。

五、中枢神经系统白血病（CNSL）预防

所有患者的治疗方案都应包括足够的中枢神经系统预防。尽早开始腰穿、鞘内注射预防CNSL（可在血细胞计数安全水平时进行），该措施应在诱导治疗中即施行。鞘内注射可采用甲氨蝶呤、阿糖胞苷；三联鞘注为甲氨蝶呤+阿糖胞苷+皮质类固醇。

六、Ph阳性ALL（Ph⁺-ALL）的治疗

非老年（＜60岁）患者

1.诱导缓解：①临床试验；②多药化疗+TKI。诱导同Ph阴性ALL，予VDP为基础方案；一旦证实Ph/BCR-ABL1阳性即进入Ph⁺治疗序列，可不再用L-Asp；自确诊之日起即可加用（或酌情第8/15天开始）TKI。

2.TKI推荐剂量：伊马替尼400～600 mg/d；达沙替尼100～140 mg/d；优先推荐TKI持续应用。

3.粒细胞缺乏持续时间长（>1周）或出现感染发热等并发症时可临时停用TKI。

CR后治疗

原则上参考Ph阴性ALL，但可不再用L-Asp；TKI优先推荐持续应用至维持治疗结束。治疗选择包括：①有合适供者者可选allo-HSCT，移植后可用TKI维持；②无合适供者者按计划继续多药化疗+TKI。

MRD阳性的Ph⁺-ALL患者可采用CD19/CD3双抗（贝林妥欧单抗）±TKI清除残留病细胞后行allo-HSCT，或直接行allo-HSCT。

NCCN推荐的Ph⁺-ALL方案（含低/中/高强度）：低强度如长春新碱+泼尼松±TKI；中强度如GMALL、EWALL（TKI联合多药化疗）；高强度如TKI+Hyper-CVAD（阿糖胞苷减至1 g/m²）、贝林妥欧单抗±TKI。维持方案为将TKI加入维持治疗中（最佳持续时间未知），加每月长春新碱/泼尼松冲击（2-3年）。

七、复发/难治性（R/R）ALL的治疗

骨髓移植是R/R ALL患者的根治手段，但许多患者因年龄或疾病进展不符合移植条件。主要新型手段包括：

1.贝林妥欧单抗（Blinatumomab，CD19/CD3双抗）：R/R Ph⁻ B-ALL（AYA和成人）1类推荐；2017年FDA全面批准用于R/R前体B-ALL。

2.奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）：R/R Ph⁻ B-ALL（1类推荐）；Ph⁺ B-ALL可±TKI±博舒替尼。

3.CAR-T（Tisagenlecleucel等）：<26岁难治性B-ALL或≥2次复发患者。

4.Nelarabine±依托泊苷/环磷酰胺：R/R T-ALL首选方案。

5.其他T-ALL方案：硼替佐米+化疗；达雷妥尤单抗（2B类）；HiDAC；米托蒽醌+依托泊苷+阿糖胞苷；维奈克拉+化疗（2B类）。

晚期复发（初诊起>3年）患者可考虑使用相同的诱导方案治疗。CAR-T细胞治疗已成为移植的桥梁，可使以前因缓解状况差而无法接受移植的患者获得CR并最终进行移植。对于第二次CR的成人ALL患者，ASHI（美国血液和骨髓移植协会）指南推荐首选allo-HSCT。

八、MRD监测

ALL治疗中必须监测MRD。诱导治疗结束时MRD阳性预示高复发率，应尽快评估异基因HCT条件，最好在allo-HSCT前进行旨在清除MRD的强化治疗。增加MRD连续监测频率对分子复发和低肿瘤负荷患者可能有用。危险度分组应结合MRD水平判断是否需要allo-HSCT。

九、支持治疗要点

接受强化化疗或allo-HSCT的ALL患者极易发生感染，由基础疾病和治疗方案引起的免疫抑制使患者易发生常见细菌、病毒感染及机会性感染（念珠菌病、侵袭性霉菌感染、肺囊虫病、CMV再激活等），尤其在长期中性粒细胞减少期间。应密切监测感染迹象，发热性中性粒细胞减少症应及时使用经验性抗感染药物并住院治疗。